香豆素/吡啶酮杂合衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种如式(I)或式(II)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物及其药学上可接受的盐，其可应用于制备抗阿尔兹海默症、抗帕金森病或通过抑制单胺氧化酶或螯合金属铁离子来治疗的其它病症的药物。

Coumarin/Pyridone Hybrid Derivatives and Their Preparation and Application

The invention provides coumarin/pyridone hybrid derivatives as shown in formula (I) or formula (II) and pharmaceutically acceptable salts thereof, which can be used to prepare drugs against Alzheimer's disease, Parkinson's disease or other diseases treated by inhibiting monoamine oxidase or chelating alloy iron ions.

【技术实现步骤摘要】
香豆素/吡啶酮杂合衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类既具有单胺氧化酶抑制作用又具有铁离子螯合能力的双靶点抗阿尔兹海默症的香豆素/吡啶酮杂合衍生物及其制备方法与在治疗阿尔兹海默症方面的用途。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是中老年人中最常见的以认知功能和行为功能障碍为主要表现的中枢神经系统退行性疾病，随着全球老龄化增加和环境的日益污染，在世界范围内该疾病目前已成为继心血管疾病、肿瘤之后的威胁人类健康的严重疾病，在中国尤为严重。由于阿尔茨海默病可导致患者生活无法自理，因此对人类身体健康、社会稳定均造成严重危害。近几年，随着社会的重视，关于阿尔兹海默病的研究逐渐增多，并在预防及治疗方面取得很大进步，相关药物陆续进入临床研究。但是由于阿尔茨海默症发病机制的复杂性，最终具有明确治疗效果的药物依然较少。目前，经FDA批准上市的抗阿尔兹海默症药物仅5个，分别是他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galantamine)、利斯的明(Rivastigmine)和美金刚(Memantine)。由于阿尔兹海默症的发病机制复杂，以上药物也只能减轻或抑制病情，并不能完全根治。由于针对单一靶点治疗的药物治疗效果单一，针对性不高，因此越来越多研究偏向双靶点或者多靶点药物的开发，针对疾病发生的多个靶点进行作用，可能会使其疗效增强，弥补单个药物作用单一的缺点，提高治疗效果。
技术实现思路
为寻找制备方便，并具有更佳抗阿尔兹海默症的新药候选化合物，本专利技术的目的之一在于提供了系列具有单胺氧化酶(MAO-B)抑制活性和铁离子螯合能力的新化合物或其可药用盐及其制备方法。本专利技术的另一目的在于提供所述化合物通过抑制单胺氧化酶或螯合金属铁离子来治疗的其它疾病或病症药物方面的用途。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术提供了一种如式(I)或式(II)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物及其药学上可接受的盐：式(I)中，R1选自H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3或(CH2)xOH，其中x＝1-6；R2或R3各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3；n为CH2的个数，n取1-6；R4或R5各自独立为H、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、Ar或苄基；式(II)中，R6选自H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3，(CH2)xOH，其中x＝1-6；R7或R8各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3；m为CH2的个数，m＝1-6。进一步，式(I)中，所述的R1优选为H、CH2OH或CH3；R2优选为H；R3优选为H、CH3；n优选为2-3；R4优选为H或CH3；R5优选为H或CH3。进一步，式(II)中，所述的R6优选为H、CH2OH或CH3；R7优选为H；R8优选为H或CH3；m优选为2-3。进一步，本专利技术所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物优选为下列之一：2-甲基-3-羟基-1-(2-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(Ia)；2-甲基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(Ib)；2-(羟甲基)-3-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(Ic)；3-羟基-2,6-二甲基-1-(2-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(Id)；2-(羟甲基)-3-羟基-6-甲基-1-(3-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(Ie)；3-羟基-2,6-二甲基-1-(3-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(If)；2-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(Ig)；2-乙基-3-羟基-1-(2-(4-(((香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(Ih)；2-甲基-3-羟基-1-(2-(4-(((4-甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(Ii)；3-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((4-甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(Ij)；2-甲基-3-羟基-1-(3-(4-(((4-甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(Ik)；2-甲基-3-羟基-1-(2-(4-(((3,4-二甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(Il)；2-甲基-3-羟基-1-(3-(4-(((3,4-二甲基-香豆素7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(Im)；3-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((3,4-二甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(In)；3-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((3,4-二甲基-香豆素-7-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(Io)；2-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(IIa)；2-甲基-3-羟基-1-(2-(4-(((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(IIb)；3-羟基-6-甲基-1-(2-(4-(((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(IIc)；2-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(IId)；3-羟基-2-(羟甲基)-1-(2-(4-((香豆素-4-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(IIe)；3-羟基-2-(羟甲基)-1-(3-(4-((香豆素-3-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(IIf)；2-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-3-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)吡啶-4-酮(IIg)；2-乙基-3-羟基-1-(3-(4-(((香豆素-3-基)氧基)甲基)-1,2,3-三氮唑-1-基)丙基)吡啶-4-酮(IIh)。本专利技术还包括香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗阿尔兹海默症、抗帕金森病或通过抑制单胺氧化酶活性或螯合金属铁离子能力的药物中的应用。本专利技术所述式(I)或(II)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物具体按如下方法合成制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)或式(II)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)或式(II)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐：式(I)中，R1选自H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3或(CH2)xOH，其中x＝1-6；R2或R3各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3；n为CH2的个数，n取1-6；R4或R5各自独立为H、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、Ar或苄基。式(II)中，R6选自H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3，(CH2)xOH，其中x＝1-6；R7或R8各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3；m为CH2的个数，m＝1-6。2.如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式(I)中，所述的R1为H、CH2OH或CH3；R2为H；R3为H或CH3；n为2-3；R4为H或CH3；R5为H或CH3。3.如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式(II)中，所述的R6为H、CH2OH或CH3；R7为H；R8为H或CH3；m为2-3。4.如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物为下列之一：5.一种如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物具体按如下步骤进行：(1)将式3所示的化合物溶于溶剂C中，依次加入叠氮化钠、三苯基膦、四溴化碳，于10-50℃下反应5-60min，反应结束后，得到反应液A，经后处理得到式4所示的叠氮基取代的羟甲基保护的吡啶酮；所述的式3所示的化合物、叠氮化钠、三苯基膦和四溴化碳的投料物质的量比为1:2～8:1～4:1～4；(2)将式5或7所示的香豆素、溴丙炔和碱性物质A溶于有机溶剂D中，于10-50℃下反应6-24h，反应结束后，得到反应液B，经后处理分别得到式6或8所示的炔基取代的香豆素；所述的式5或7所示的香豆素、溴丙炔和碱性物质A的投料物质的量比为1:1～3:1～4；(3)将式4所示的叠氮基吡啶酮、式6或8所示的炔基取代的香豆素、五水硫酸铜和L-抗坏血酸钠溶于有机溶剂E中，于10-50℃下反应12-36h，反应结束后，得到反应液C经后处理，分别得到终产物式(I)或式(II)所示的化合物；所述的式4所示的叠氮基吡啶酮、式6或8所示的炔基取代的香豆素、五水硫酸铜和L-抗坏血酸钠的投料物质的量比为1:1～3:0...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢媛媛，蒋筱莹，甘兵，米治胜，白仁仁，林玉燕，姚传胜，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33