β-分泌酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及由结构式(I)表示的化合物：或其药学可接受的盐。本发明专利技术提供了变量的定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-分泌酶抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2010年2月24日提交的名称为“ β -分泌酶抑制剂”的美国临时申请No. 61/307，625的权益。上述申请的全部教导在此引入作为参考。
技术介绍
β -淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结是与阿尔茨海默氏病(AD)有关的两种主要的病理学表征。临床上，AD的特征在于记忆、认知、推理、判断和定向的丧失。随着疾病进展，运动、感觉和语言能力也受到影响，直到发生多种认知功能的全面损害。这些认知丧失是逐渐发生的，但通常导致严重的损害并且在4-12年内最终死亡。 β_淀粉样蛋白沉积主要是Αβ肽的聚集体，Αβ肽则是淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解产物。更具体地，Αβ肽由APP在C端被一种或多种Y-分泌酶切割以及在N端被β_分泌酶(BACE，也称为天冬氨酰蛋白酶，作为β_淀粉样蛋白生成途径的一部分)切割而产生。BACE活性与由APP产生A β肽直接相关，且研究日益表明抑制BACE能抑制A β肽的产生。淀粉样蛋白生成斑块和血管性淀粉样血管病也是患有21三体综合症(唐氏综合症)、具有荷兰型伴淀粉样变性遗传性脑出血(HCHWA-D)和其他神经变性疾病患者的大脑的特征。神经原纤维缠结也发生在其他神经变性疾病(包括痴呆诱导性疾病)中。近来，已有报道β_淀粉样蛋白(Αβ)涉及青光眼中RGC凋亡的发生，证据是半胱天冬酶(caSpaSe)-3-介导的异常淀粉样前体蛋白加工、实验性青光眼中的RGC中Αβ表达增加以及青光眼患者中玻璃体A β水平降低(与视网膜A β沉积一致)。本专利技术提供作为BACE抑制剂且在治疗、预防和改善以患者中β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样蛋白水平升高为特征的疾病或紊乱中用作治疗剂的化合物。专利技术简述本专利技术的一个实施方式是由结构式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐权利要求1.由以下结构式表示的化合物或其药学可接受的盐 其中2.如权利要求I所述的化合物，其中环B是包含I到3个独立选自N、0或S的杂原子的5或6元杂环，且所述杂环任选被一个或多个R°取代。3.如权利要求I所述的化合物，其中环B是任选被一个或多个R°取代的苯环。4.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示5.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中 R1 是 a-H 或(C1-C3)烷基； 每个 R2 独立地选自-11、卤素、-0队-勵2、-( 5、-(( = 0) NR12R13' (C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、哒嗪基、哒嗪酮、吡啶酮、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基，每个(C「C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基、吡啶基、噻唑基、哒嗪基、哒嗪酮、吡啶酮、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基任选被I至3个独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2, (C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、-NR6R7和-SO2Re的取代基取代；和 每个R°，当存在时，独立地选自-H、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和-NR6R7,或两个R°与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基。7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其中 每个R2独立地选自-Br、-Cl、-CN、-OR5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、苯基和吡啶基，其中每个(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、苯基和吡啶基任选被I至3个独立选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的取代基取代。8.如权利要求1-7任一项所述的化合物，其中R1 是-H ; 每个R2独立地选自-Br、-Cl、-CN、环丙基乙基、环丙基乙炔基、环丙基甲氧基、5-三氟甲基_2_批唳基、2_批唳基、3_氣_5_氣苯基、3_氛基苯基、3_ 二氣甲氧基苯基和甲氧基；以及 每个R°，当存在时，独立地选自-H、-F、-CN、-Me、-Et, -OMe, -CF3和-NH2,或两个R°与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。9.如权利要求1-8任一项所述的化合物，其中 R5选自-H、-Me、-CFjP环丙基甲基；以及R6、R7、Rn、R12 和 R13 均为-H010.药物组合物，其包含药学可接受的载体或稀释剂和权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学可接受的盐。11.抑制需要这种治疗的受试者中的BACE活性的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学可接受的盐。12.治疗受试者的BACE介导的紊乱的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学可接受的盐。13.如权利要求12所述的方法，其中所述紊乱选自阿尔茨海默氏病、认知损害、唐氏综合征、HCHWA-D、认知衰退、老年性痴呆、脑淀粉样血管病、退行性痴呆、其它神经退行性疾病和青光眼。14.如权利要求13所述的方法，其中所述紊乱是阿尔茨海默氏病。15.如权利要求13所述的方法，其中所述紊乱是青光眼。全文摘要本专利技术涉及由结构式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐。本专利技术提供了变量的定义。文档编号C07D513/04GK102812005SQ201180010941 公开日2012年12月5日 申请日期2011年2月23日 优先权日2010年2月24日专利技术者L·W·迪拉德, 苑晶, K·勒夫瑟里斯, S·文卡特拉曼, 吴国盛, 贾兰齐, Z·徐, S·卡卡蒂安, A·莫拉尔斯-拉莫斯, S·辛格, 郑亚军 申请人:生命医药公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·W·迪拉德，苑晶，K·勒夫瑟里斯，S·文卡特拉曼，吴国盛，贾兰齐，Z·徐，S·卡卡蒂安，A·莫拉尔斯拉莫斯，S·辛格，郑亚军，
申请(专利权)人：生命医药公司，
类型：发明
国别省市：