ROR-γ的二氢吡咯并吡啶抑制剂制造技术

提供在治疗由RORγ介导的疾病和病症中有用的式(I)的新颖化合物、其药学上可接受的盐以及其药物组合物。还提供包含式(I)的新颖化合物的药物组合物，及其用于治疗一种或更多种炎症、代谢、自身免疫和其他疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ROR-γ的二氢吡咯并吡啶抑制剂相关申请本申请要求2014年10月14日提交的美国临时申请62/063912号和2014年11月3日提交的美国临时申请62/074406号的权益。前述申请的全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及新颖的视黄酸受体相关孤儿受体γ(“RORγ”或“ROR-γ”)抑制剂、其制备方法、含有这些抑制剂的药物组合物，和其在治疗炎症、代谢、自身免疫和通过RORγ介导的其它疾病中的用途。
技术介绍
视黄酸受体相关孤儿受体(ROR)为类固醇激素核受体超家族中的转录因子的子族(Jetten和Joo(2006)《高级发育生物学》(Adv.Dev.Biol.)2006，16，313-355)。ROR家族由ROR阿法(RORα)、ROR贝塔(RORβ)和ROR伽马(RORγ)组成，其各自由独立基因编码(在人类中：分别为RORA、RORB和RORC；在小鼠中：分别为rora、rorb和rorc)。ROR含有大部分核受体共用的四种主要域：N端域、由两个锌指基元组成的高度保守的DNA结合域(DBD)、铰链域和配体结合域(LBD)。每一ROR基因产生若干同功异型物，仅在其N端域中不同。RORγ具有两种同功异型物：RORγl和RORγ2(也称为RORγt)。RORγ是指RORγl和/或RORγt。RORγl在包括胸腺、肌肉、肾脏和肝脏的多种组织中表达，但RORγt仅在免疫系统的细胞中表达，在胸腺生成和若干次生淋巴组织的发育中具有重要作用，且为Thl7细胞分化的关键调节因子(Jetten，2009，《核受体信号转导》(Nucl.Recept.Signal.)，7:e003，doi:10.1621/nrs.07003，电子版2009年4月3日)。Thl7细胞为优先产生促炎性细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的T辅助细胞的亚群。Th17细胞和其效应分子，如IL-17、IL-21、IL-22、GM-CSF和CCL20与若干自身免疫和炎性疾病，如类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、牛皮癣、炎性肠病、过敏和哮喘的发病机理相关(Maddur等人，2012，《美国病理学杂志》(Am.J.Pathol.)，181:8-18)。近来的发现支持IL17和Th17细胞在痤疮的发病机理中的作用(Thiboutot等人，2014，《研究性皮肤病学杂志》(J.Invest.Dermatol.)，134(2):307-10，doi:10.1038/jid.2013.400；Agak等人，2014，《研究性皮肤病学杂志》，134(2):366-73，doi:10.1038/jid.2013.334，电子版2013年8月7日)。Th17细胞还为与子宫内膜异位(一种慢性炎性疾病)相关的炎症的强力诱导物(Hirata等人,2010,《内分泌学》(Endocrinol.)，151:5468-5476；Hirata等人，2011，《生育与不孕》(FertilSteril.)，7月；96(1):113-7，doi:10.1016/j.fertnstert.2011.04.060，电子版2011年5月20日)。另外，Th17细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、胶原蛋白诱导性关节炎(CIA)和佐剂诱导性关节炎(AIA)的小鼠自身免疫模型中具有关键作用(Bedoya等人，2013，《临床与发育免疫学》(Clin.Dev.Immunol.)，2013:986789，电子版2013年12月26日)。Th17细胞在炎性和自身免疫疾病过程期间经活化且招募其它炎性细胞类型，确切地说嗜中性白细胞以介导目标组织中的病理学(Miossec和Kolls，2012，《自然评论》(NatureRev.)，11:763-776；Korn等人，2009，《免疫学年鉴》(Annu.Rev.Immunol.)，27:485-517)。异常Th17细胞功能已与多种自身免疫病，包括多发性硬化症和类风湿性关节炎有关。自身免疫病被认为起因于效应与调节T细胞之间的平衡的破坏(Solt等人，2012，《ACS化学生物学》(ACSChem.Biol.)，7:1515-1519，电子版2012年7月9日)。RORγt对Th17细胞分化的重要性和Th17细胞的致病作用通过RORγt缺陷性小鼠具有极少的Th17细胞且具有EAE的严重程度的减轻的事实被证明(Ivanov等人，2006，《细胞》(Cell)，126:1121-1133)。昼夜节律为通过内源性昼夜节律钟调节的行为和生理变化的日循环。多种研究已在核受体(包括RORγ)功能和表达、昼夜调节电路与各种生理过程的调节之间建立联系(Jetten(2009)同前)。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(OSAS)为通过T淋巴细胞调节的慢性炎性疾病。OSAS患者具有外周Th17细胞频率、IL-17和RORγt含量的显著增加(Ye等人，2012，《炎症介质》(MediatorsInflamm.)，815308，doi:10.1155/2012/815308，电子版2012年12月31日)。多种研究已提供ROR在癌症中的作用的证据。缺乏RORγ表达的小鼠展现频繁转移到肝脏和脾脏的胸腺淋巴瘤的高发生率。已显示在肿瘤微环境中Th17相关基因(包括RORγ)的高表达和Th17细胞的高含量与各种癌症，包括肺癌、胃癌、乳房癌和结肠癌的较差的预后相关(Tosolini等人，2011，《癌症研究》(CancerRes.)，71:1263-1271，doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2907，电子版2011年2月8日；Su等人，2014，《免疫学研究》(Immunol.Res.)，58:118-124，doi:10.1007/s12026-013-8483-y，电子版2014年1月9日；Carmi等人，2011，《免疫学杂志》(J.Immunol.)，186:3462-3471，doi:10.4049/jimmunol.1002901，电子版2011年2月7日；Chen等人，2013，《组织病理学》(Histopathology)，63:225-233，doi:10.1111/his.12156，电子版2013年6月6日)。也已鉴别RORγ在脂质/葡萄糖体内稳态中具有调节作用，且与代谢综合症、肥胖(Meissburger等人，2011，《欧洲分子生物学学会-分子医学(EMBOMol.Med.)》，3:637-651)、脂肪肝、胰岛素抵抗和糖尿病有关。RORγ在发炎、代谢、昼夜效应、癌症和自身免疫疾病和病症的发病机理中的作用的另外的支持可见于以下参考文献中：Chang等人，2012，《实验药理学杂志》(J.Exp.Pharmacol.)，4:141-148；Jetten等人，2013，《内分泌学前沿》(FrontiersEndocrinol.)，4:1-8；Huh和Littman,2012，《欧洲免疫学杂志》(Eur.J.Immunol.)，42:2232-2237；Martinez等人，2008，《纽约科学院年鉴》(Ann.N.Y.Acad.Sci.)，1143:188-211；Pantelyushin等人本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其式为：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.14 US 62/063,912;2014.11.03 US 62/074,4061.一种化合物，其式为：或其药学上可接受的盐，其中R2为(C1-C3)烷基、羟基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、苄基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、四氢吡喃基、或-CH2-四氢吡喃基；R3和R4各自独立地为氢或甲基；Cy1为各自被(C1-C3)烷基磺酰基取代的苯基或吡啶基；和Cy2为氢、卤代(C1-C3)烷基、环己基、或四氢吡喃基，其中环己基和四氢吡喃基各自任选地被选自卤代(C1-C3)烷基和C1-C3(烷氧基)中的一个或更多个基团取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的式为：或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物的式为：或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物的式为：或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Cy2为环己基或四氢吡喃基，其各自任选地被选自卤代(C1-C3)烷基和C1-C3(烷氧基)的一个或更多个基团取代。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物的式为：或其药学上可接受的盐，其中X为CH或N；Y1为O且Y2为CH2，Y1为CH2且Y2为O，或者Y1和Y2各自为CH2；R9为卤代(C1-C3)烷基；和R10为(C1-C3)烷基磺酰基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物的式为：或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述化合物的式为：或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2为甲基、乙基、苄基或异丙基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2为乙基或异丙基。11.根据权利要求6至10中任一项所述的化合物，其中R9为CF3；R10为SO2Et或SO2Me。12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·A·克莱蒙，劳伦斯·韦恩·迪拉德，董成国，范怡，贾兰齐，斯蒂芬·D·罗特斯塔，安德鲁·马库斯，苏雷什·B·辛格，科林·M·泰斯，苑晶，赵伟，郑亚军，庄凌航，
申请(专利权)人：生命医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US