咪唑并[4，5-c]吡啶衍生的SSAO抑制剂制造技术

式(I)化合物或者其可药用盐或N‑氧化物及其在治疗中的用途：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】咪唑并[4，5-c]吡啶衍生的SSAO抑制剂
本专利技术涉及作为SSAO活性抑制剂的化合物。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗或预防其中抑制SSAO活性有益的医学病症(例如炎性疾病、免疫性疾病)和抑制肿瘤生长中的用途。
技术介绍
氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamineoxidase，SSAO)活性是由血管黏附蛋白-1(VascularAdhesionProtein-1，VAP-1)或含铜胺氧化酶3(AmineOxidase，CopperContaining3，AOC3)(属于含铜胺氧化酶家族的酶(EC.1.4.3.6))表现出的酶活性。因此，SSAO酶的抑制剂也可以调节VAP-1蛋白的生物学功能。这种酶家族的成员对氨基脲的抑制敏感，并在伯胺氧化脱氨为醛、过氧化氢和氨中根据以下反应利用铜离子和蛋白质衍生的6-羟基多巴醌(topaquinone，TPQ)辅因子：R-CH2-NH2+O2→R-CHO+H2O2+NH3人SSAO的已知底物包括内源性甲胺和氨基丙酮以及一些异生胺如苄胺[Lyles，Int.J.Biochem.CellBiol.1996，28，259-274；Klinman，Biochim.Biophys.Acta2003，1647(1-2)，131-137；Mátyus等，Curr.Med.Chem.2004，11(10)，1285-1298；O′Sullivan等，Neurotoxicology2004，25(1-2)，303-315]。与其他含铜胺氧化酶类似，DNA序列分析和结构确定表明，组织结合的人SSAO是由两个90-100kDa亚基组成的同源二聚体糖蛋白，其通过单个N末端跨膜结构域锚定于质膜[Morris等，J.Biol.Chem.1997，272，9388-9392；Smith等，J.Exp.Med.1998，188，17-27；Airenne等，ProteinScience2005，14，1964-1974；Jakobsson等，ActaCrystallogr.DBiol.Crystallogr.2005，61(Pt11)，1550-1562]。SSAO活性已见于多种组织中，包括血管和非血管平滑肌组织，内皮，以及脂肪组织[Lewinsohn，Braz.J.Med.Biol.Res.1984，17，223-256；Nakos&Gossrau，FoliaHistochem.Cytobiol.1994，32，3-10；Yu等，Biochem.Pharmacol.1994，47，1055-1059；Castillo等，Neurochem.Int.1998，33，415-423；Lyles&Pino，J.Neural.Transm.Suppl.1998，52，239-250；Jaakkola等，Am.J.Pathol.1999，155，1953-1965；Morin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，297，563-572；Salmi&Jalkanen，TrendsImmunol.2001，22，211-216]。此外，SSAO蛋白见于血浆中，这种可溶性形式看来具有与组织结合形式相似的特性[Yu等，Biochem.Pharmacol.1994，47，1055-1059；等，J.Immunol.1998，161，1549-1557]。最近已经显示循环中的人和啮齿动物SSAO来源于组织结合形式[等，Am.J.Pathol.2003，163(5)，1921-1928；Abella等，Diabetologia2004，47(3)，429-438；Stolen等，Circ.Res.2004，95(1)，50-57]，而在另一些哺乳动物中，血浆/血清SSAO也由称为AOC4的单独基因编码[Schwelberger，J.Neural.Transm.2007，114(6)，757-762]。这种丰富的酶的准确生理作用尚未完全确定，但SSAO及其反应产物看来可在细胞信号传导和调节中具有数种功能。例如，最近的研究结果表明，SSAO在GLUT4介导的葡萄糖摄取[Enrique-Tarancon等，J.Biol.Chem.1998，273，8025-8032；M0rin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，297，563-572]和脂肪细胞分化[Fontana等，Biochem.J.2001，356，769-777；Mercier等，Biochem.J.2001，358，335-342]中发挥作用。此外，SSAO已被证明参与炎症过程(其中其作为白细胞黏附蛋白)[Salmi&Jalkanen，TrendsImmunol.2001，22，211-216；Salmi&Jalkanen，in“AdhesionMolecules：FunctionsandInhibition”K.Ley(Ed.)，2007，pp.237-251]，也可能在结缔组织基质发育和维持中发挥作用[Langford等，Cardiovasc.Toxicol.2002，2(2)，141-150；等，Am.J.Pathol.2003，163(5)，1921-1928]。此外，最近已发现SSAO与血管发生之间的联系[Noda等，FASEBJ.2008，22(8)，2928-2935]，并且基于这种联系，预期SSAO的抑制剂具有抗血管发生作用。在人中的几项研究已经证明，在例如充血性心力衰竭、糖尿病、阿尔茨海默病和炎症的病症中，血浆中的SSAO活性升高[Lewinsohn，Braz.J.Med.Biol.Res.1984，17，223-256；Boomsma等，Cardiovasc.Res.1997，33，387-391；Ekblom，Pharmacol.Res.1998，37，87-92；等，J.Immunol.1998，161，1549-1557；Boomsma等，Diabetologia1999，42，233-237；Meszaros等，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.1999，24，299-302；Yu等，Biochim.Biophys.Acta2003，1647(1-2)，193-199；Mátyus等，Curr.Med.Chem.2004，11(10)，1285-1298；O′Sullivan等，Neurotoxicology2004，25(1-2)，303-315；delMarHernandez等，Neurosci.Lett.2005，384(1-2)，183-187]。引起这些酶活性变化的机制尚不清楚。已经表明，由内源性胺氧化酶产生的活性醛和过氧化氢促进心血管疾病、糖尿病并发症和阿尔茨海默病的进展[Callingham等，Prog.BrainRes.1995，106，305-321；Ekblom，Pharmacol.Res.1998，37，87-92；Yu等，Biochim.Biophys.Acta2003，1647(1-2)，193-199；Jiang等，Neuro本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或者其可药用盐或N‑氧化物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.17 GB 1416444.61.式(I)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：其中：Y选自氢、羟基、-NH2、-NH-C1-4-烷基、-NH-卤代-C1-4-烷基或-C1-4-烷氧基；Z选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、-CONH2、-SO2NH2、-NH2、-NHC1-4-烷基或-NH卤代-C1-4-烷基；R1是苯环或者5或6元杂芳环，每种环任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、-OR5、NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5和-NR6S(O)2R5；其中R4A、R4B、R5和R6各自独立地选自氢、C1-4-烷基或卤代-C1-4-烷基，或R4A和R4B与它们所连接的氮一起形成3-7元环状氨基，其任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、-CONH2、-SO2NH2、-NH2、-NHC1-4-烷基、-NH卤代-C1-4-烷基；R7A和R7B独立地是氢、C1-4-烷基或卤代-C1-4-烷基；并且其中基团-WVR3选自基团(i)-(iv)中的任一种：(i)W是包含与5或6元杂芳环或杂环稠合的6元杂芳环或苯环的[6，5]、[5，6]或[6，6]杂芳环体系，该稠合环体系任选地在一个或两个环上被一个或更多个选自以下的基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、-OR5、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R5、-SO2NR4AR4B和-NR6S(O)2R5，并且V是直接键，并且R3是氢；(ii)W是苯环或者5或6元杂芳环，每种环任选地被一个或更多个选自以下的基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、-OR5、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R5、-SO2NR4AR4B和-NR6S(O)2R5，并且V是-NR6-，并且R3是被一个或更多个选自以下的取代基取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、氰基、氧代和NR7AR7B；(iii)W是任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的5或6元杂环：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、-OR5、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R5、-SO2NR4AR4B和-NR6S(O)2R5，V是直接键，并且R3是任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的5或6元杂芳环或者苯环：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、-OR5、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R5、-SO2NR4AR4B和-NR6S(O)2R5；(iv)W是直接键，V是选自＊＊-(C＝O)-(CH2)n-、-CONR6-(CH2)n-、＊＊-NR6C(O)-(CH2)n-、＊＊-NR6C(O)O-(CH2)n-或-C1-4-亚烷基-的基团，其中标记有＊＊的键与该分子的其余部分相连接，其中-(CH2)-基团中的任一个，包括C1-4-亚烷基，任选地被卤素取代，并且其中C1-4-亚烷基的任一个碳原子可被-O-或-N(R6)-替换，并且n为0、1、2、3或4R3选自：任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、氰基、氧代、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基和NR7AR7B；或3-7元杂环或环烷基环、苯环或者5或6元杂芳环，所述环中的任一种任选地被选自以下的基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、-OR5、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-SO2R5、-SO2NR4AR4B和-NR6S(O)2R5。2.根据权利要求1所述的化合物，其中-WVR3如在基团(i)中所限定，其中W是通过将苯基与吡咯烷基或咪唑基稠合在一起形成的[6，5]杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：李·帕蒂安，伊恩·辛普森，爱德华·萨沃里，
申请(专利权)人：普罗克斯马根有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB