吡唑衍生物的制造方法技术

本申请发明专利技术提供制造式(I)的化合物的方法。由此，提供4‑杂芳基‑N‑(2‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺衍生物的制造方法和该制造方法的中间体。[化学式217]

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑衍生物的制造方法
本专利技术涉及具有磷酸二酯酶10(以下记为“PDE10”)抑制作用的式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物的制造方法、或该制造方法的中间体。
技术介绍
式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物具有优异的PDE10抑制作用，对于针对PDE10所参与的精神障碍(例如，妄想型、错乱型、紧张型、未分化型、或残留型的精神分裂症等)的各种症状等的治疗和/或预防是有用的，并且，可以期待其作为副作用得以减轻的治疗药物的可能性。作为N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物(式(i))的制造方法，国际公开第2012/076430号单行本26页的方案1(专利文献1)中公开了通过羧酸衍生物(式(ii))与7-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物(式(iii))的缩合反应进行的制造方法。[化学式1]。作为4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物(式(I-a))的制造方法，国际公开第2014/133046号单行本184页(专利文献2)中公开了通过羧酸衍生物(式(CA))与7-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物(式(AM))的缩合反应进行的制造方法。[化学式2]。根据专利文献1，式(iii)的化合物使用O-(2,4,6-三甲苯磺酰基)羟胺(式(v))来制造。[化学式3]。本专利技术中的式(I)的化合物虽然能够使用专利文献1中记载的式(iii)的化合物来制造，但按照专利文献1中记载的制造方法制造式(iii)的化合物时，需要使用式(v)的化合物。然而，对于式(v)的化合物，从该化合物的稳定性和安全性的问题方面(非专利文献1)考虑，被指出不适合于在大量合成或工业生产中使用。因此，在考虑式(I)的化合物的大量合成或工业生产的情况下，要求开发与专利文献1中公开的制造方法不同的新型制造方法。另一方面，国际公开第2013/117610号单行本(专利文献3)中公开了式(iii)的类似化合物(式(iii-1))的制造方法。然而，RV=NH2基的化合物的收率低达28%，此外，不存在6,7-2取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物的合成例。[化学式4]。此外，尚未已知高效地大量合成作为式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物的部分结构之一的6-氟-7-氨基-4-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制造方法。因此，期望确立克服前述的课题、且适合于式(I)的化合物的大量合成或工业生产的高效的制造方法。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2012/076430号单行本专利文献2：国际公开第2014/133046号单行本专利文献3：国际公开第2013/117610号单行本。非专利文献：非专利文献1：OrganicProcessReseach&Development.，13，263-267页，2009。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的目的在于提供适合于式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物的大量合成或工业生产的高效的制造方法，尤其是在进行该衍生物的大量制造或工业生产时、不使用前述式(iii)所示的7-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物而制造式(I)的新型制造方法，并且提供在该制造方法中有用的中间体。用于解决课题的手段本专利技术人等为了解决上述的课题而反复进行了深入研究。其结果时发现了以收率良好、短步骤、并且容易的方式制造下述式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物的方法，基于该见解完成了本专利技术。[化学式5](式(I)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和环A基的定义在方式[1]中如后文所述)。专利技术的效果本专利技术是具有PDE10抑制作用的下述式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物的制造方法、和在该制造方法中有用的中间体。本专利技术可提供收率良好、短步骤、并且容易的工业上有利的制造方法，工业实用性高。具体实施方式[本专利技术的方式]本专利技术是以下的方式所示的式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物的制造方法、和在该制造方法中有用的中间体，记载如下。[1]本专利技术的第1方式是制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：在0℃至反应溶液回流的温度下使式(ET-1)所示的化合物和氨水溶液进行反应，得到式(AD-1)所示的化合物(阶段[1]-1)，接着，在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜、以及碳酸钾、磷酸钾等无机碱的存在下，使用1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)、和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物(阶段[1]-2)，接着，使用二甲基亚砜和吡啶等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐(式(IM-1)和其盐为市售化合物或可以容易地通过文献公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)进行反应，得到式(AD-3)所示的化合物(阶段[1]-3)，接着，在碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)等铜试剂的存在下，使用二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)进行环化反应(阶段[1]-4)，由此，得到式(I)所示的化合物；[化学式6][式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、卤代C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；[化学式7]式(II)所示的环A基表示任意地选自吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；[化学式8][式(ET-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与方式[1]中的式(I)中的定义相同；RD表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团(式(ET-1)的常规制造方法如后文所述)]；[化学式9][式(AD-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与方式[1]中的式(I)中的定义相同]；[化学式10][式(PY-1)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团(式(PY-1)的常规制造方法如后文所述)]；[化学式11][式本文档来自技高网...

【技术保护点】
制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：在0℃至反应溶液回流的温度下使式(ET‑1)所示的化合物和氨水溶液进行反应，得到式(AD‑1)所示的化合物，接着，在N,N‑二甲基‑1,2‑乙二胺、碘化亚铜、以及选自碳酸钾、磷酸钾中的无机碱的存在下，使用选自1,4‑二噁烷、四氢呋喃、1,2‑二甲氧基乙烷中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD‑1)、和式(PY‑1)所示的2‑氨基‑4‑碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD‑2)所示的化合物，接着，使用选自二甲基亚砜和吡啶中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD‑2)、以及式(IM‑1)所示的化合物、或其盐进行反应，得到式(AD‑3)所示的化合物，接着，在选自碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)中的铜试剂的存在下，使用选自二甲基亚砜、N‑甲基吡咯烷酮中的不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD‑3)进行环化反应，由此，得到所述式(I)所示的化合物，[化学式176]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.30 JP 2014-155538;2014.09.17 JP 2014-189451.制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：在0℃至反应溶液回流的温度下使式(ET-1)所示的化合物和氨水溶液进行反应，得到式(AD-1)所示的化合物，接着，在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜、以及选自碳酸钾、磷酸钾中的无机碱的存在下，使用选自1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)、和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物，接着，使用选自二甲基亚砜和吡啶中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐进行反应，得到式(AD-3)所示的化合物，接着，在选自碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)中的铜试剂的存在下，使用选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)进行环化反应，由此，得到所述式(I)所示的化合物，[化学式176][式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；[化学式177]式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；[化学式178][式(ET-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基表示与权利要求1的式(I)中的定义相同的含义；RD表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基和C7~20芳烷基中的基团]；[化学式179][式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与权利要求1的式(I)中的定义相同]；[化学式180][式(PY-1)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团]；[化学式181][式(AD-2)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与权利要求1的式(I)中的定义相同]；[化学式182][式(IM-1)中，q、R4与权利要求1的式(I)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]；[化学式183][式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与权利要求1的式(I)中的定义相同]。2.制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜、以及选自碳酸钾、磷酸钾中的无机碱的存在下，使用选自1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)所示的化合物和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物，接着，使用选自二甲基亚砜和吡啶中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐进行反应，得到式(AD-3)所示的化合物，接着，在选自碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)中的铜试剂的存在下，使用选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)进行环化反应，由此，得到所述式(I)所示的化合物，[化学式184][式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；[化学式185]式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；[化学式186][式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与权利要求2的式(I)中的定义相同]；[化学式187][式(PY-1)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团]；[化学式188][式(AD-2)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与权利要求2的式(I)中的定义相同]；[化学式189][式(IM-1)中，q、R4与权利要求2的式(I)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]；[化学式190][式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与权利要求2的式(I)中的定义相同]。3.制造下述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：在0℃至反应溶液回流的温度下使式(ET-1)所示的化合物和氨水溶液进行反应，得到式(AD-1)所示的化合物，接着，在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜、以及选自碳酸钾、磷酸钾中的无机碱的存在下，使用选自1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)、和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，由此，得到所述式(AD-2)所示的化合物，[化学式191][式(AD-2)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；[化学式192]式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；[化学式193][式(ET-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与权利要求3的式(AD-2)中的定义相同；RD表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团]；[化学式194][式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与权利要求3的式(AD-2)中的定义相同]；[化学式195][式(PY-1)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团]。4.制造下述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜、以及选自碳酸钾、磷酸钾中的无机碱的存在下，使用选自1,4-二噁烷、四...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤勉，工藤高志，岩间哲男，
申请(专利权)人：持田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP