吡唑并[1,5‑A]吡啶衍生物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及吡唑并[1,5‑a]吡啶衍生物，及其作为AXL和c‑MET激酶抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求于2013年12月26日提交的第61/920,819号美国临时申请的权益，通过引用将其整体并入本文。
本专利技术涉及吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物，及其作为AXL和c-MET激酶抑制剂的用途。背景本专利技术涉及具有作为蛋白激酶抑制剂的活性的化合物。蛋白激酶参与响应细胞外介质和环境改变而控制细胞的激活、生长和分化的信号转导事件。在很多疾病中，直接或间接地涉及不适当高的蛋白激酶活性。例如，高的蛋白激酶活性可以导致激酶控制机制的失效，这些机制涉及，例如，酶的突变、过表达或不适当的激活；或激酶上游或下游的细胞因子或生长因子的过度生成或生成不足。在所有的这些实例中，选择性地抑制激酶作用预计会具有有益的效果。受体酪氨酸激酶(RTK)通常由促进受体二聚并转而促进细胞溶质区内的酪氨酸残基自身磷酸化的配体激活。信号转导蛋白与这些磷酸化的酪氨酸残基的结合导致更下游的信号转导。AXL家族的RTK的独特之处在于其通过GAS6激活，所述GAS6为维生素K依赖蛋白家族的成员，其更类似于凝血因子而不是典型的生长因子。受体酪氨酸激酶AXL(也被称为Ufo和Tyro7)属于包括Tyro3(Sky)和Mer(Tyro12)的酪氨酸受体家族。人类AXL是能够指导894-氨基酸多肽合成的2,682-bp开放阅读框架。GAS6/AXL的重要细胞功能包括细胞的粘附、迁移、吞噬作用和抑制细胞凋亡。GAS6和AXL家族的受体以组织和疾病特异的方式被高度调控。AXL的特征在于独特的分子结构，其中胞内区具有受体酪氨酸激酶的典型结构，并且胞外区含有纤维连接蛋白III和与钙黏蛋白型粘附分子类似的Ig基序。在发育期间，在不同的器官(包括大脑)内表达了AXL，表明这种RTK参与间充质发育和神经发育。在成人体内AXL表达低，但在多种肿瘤中返回高的表达水平。目前为止，GAS6是单一的AXL的激活配体。AXL的致癌潜力首先在在慢性骨髓性白血病中被发现，但已证明其在其他恶性肿瘤类型的发展和转移中具有关键作用。在多种人类恶性肿瘤中表现出了增强的AXL和/或AXL配体、Gash的表达，所述恶性肿瘤包括卵巢癌、黑色素瘤、肾细胞癌、子宫平滑肌瘤、子宫内膜恶性肿瘤、甲状腺癌、胃癌、乳腺癌、NSCLC、CML、AML、结肠癌、前列腺癌、各种淋巴瘤和食道癌。增强的AXL表达的生化效应与增长的致癌转化、细胞存活、增殖、迁移、血管生成和细胞粘附有关。体内恶性肿瘤模型的靶标确认研究表明，RNAi对Axl表达的抑制阻碍了这些模型中的肿瘤生长(参见，例如，Li,Y.等人，Oncogene 2009,28:3442-3455)。除了与恶性肿瘤和肿瘤形成有关，RTK还涉及许多其他的细胞功能和生理功能。包括血管平滑肌内稳态的调控、血小板功能、血栓稳定、先天免疫和炎症。cMET激酶也是受体酪氨酸激酶。HGF(肝细胞生长因子，也被称为扩散因子)，即cMET的配体，通过中胚层来源的细胞分泌，然而cMET主要在上皮来源/内皮来源的细胞表达，导致旁分泌上皮-间充质细胞信号转导。HGF与cMET的胞外区的结合激活了细胞内cMET酪氨酸激酶的活性。cMET被认为涉及调控细胞增殖、细胞凋亡、运动性、和细胞-细胞相互作用的解离、形态发生、血管生成、和上皮-间充质转换的蛋白质磷酸化事件。cMET的误调控可以导致未受调控的细胞增殖和存活。cMET被认为是侵袭性生长、恶性肿瘤发生、和转移发展的关键调控剂。已经在多种恶性肿瘤中检测到了cMET基因扩增、改变、突变和蛋白质过表达或通过自分泌或旁分泌机制的cMET的激活。例如，在人类胃癌组织中，已发现cMET是过表达的和扩增的。在人类胶质母细胞瘤和肺癌、甲状腺癌和乳腺癌中，已发现cMET是激活的，这是因为HGF水平和自分泌信号转导升高。在人类肺癌组织中，由于耐药机制，已发现cMET信号转导是未受调控的。cMET的激活突变，虽然并不常见，但已在散发性和遗传性乳头状肾癌、头部和颈部鳞癌以及胃癌和肺癌中有过报导。此外，在多种人类肿瘤(包括但不限于肾癌、卵巢癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、骨癌、结肠癌肝转移、口腔鳞状细胞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌和前列腺癌)中发现的增强表达，即最常见的cMET改变，与缺乏预后相关。总之，AXL和cMET蛋白表现出在包括恶性肿瘤的多种人类病症中发挥关键作用。因此，对于发现和研发新的治疗剂来治疗恶性肿瘤和其他病况，这些蛋白质是引人关注并且重要的目标。需要设计用于治疗由AXL和cMET介导和/或与AXL和cMET相关的病症的特异性的和选择性的抑制剂。概述本专利技术涉及式I的化合物：其中A、B、R1、R2、R3和Q如本文中所定义。也描述了使用式I的化合物以治疗恶性肿瘤的方法。说明性实施方案的详细描述本专利技术涉及式I的化合物：其中R1为H；卤素；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；任选取代的吡啶基；任选取代的嘧啶基；任选取代的吡嗪基；任选取代的吡唑基；任选取代的咪唑基；任选取代的异噁唑基；任选取代的噁唑基；任选取代的噻唑基；任选取代的异噻唑基；任选取代的吗啉基；任选取代的哌嗪基；任选取代的哌啶基；任选取代的四氢吡喃基；任选取代的吡咯烷基；四氢噻喃基1,1-二氧化物；硫代吗啉基1,1-二氧化物；吡咯烷基-酮；哌啶基-酮；任选取代的-NH-芳基；任选取代的-NH-吡啶基；任选取代的-NH-嘧啶基；-C(O)NHC1-6烷基；-C(O)N(C1-6烷基)2；-NHS(O)2C1-6烷基；-N(C1-6烷基)S(O)2C1-6烷基；-NHC(O)C1-6烷基；-NC1-6烷基C(O)C1-6烷基；-NHC(O)OC1-6烷基；-NC1-6烷基C(O)OC1-6烷基；-NHC(O)NHC1-6烷基；-NC1-6烷基C(O)N(C1-6烷基)2；任选取代的–NHC(O)-哌嗪基；或任选取代的–NC1-6烷基C(O)-哌嗪基；R2为H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-OH、-O-烷芳基、或三卤代烷基：R3为H或卤素；A为CR2或N；B为CR2或N；Q为任选地被卤素或C1-6烷基取代的-S(O)2芳基；任选地被卤素或–C(O)NH苯基取代的吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；任选地被卤素或C1-6烷基取代的-C(O)-NHC(O)-烷芳基；任选地被卤素或C1-6烷基取代的-C(S)-NHC(O)-烷芳基；任选地被卤素或C1-6烷基取代的-C(O)-烷芳基；任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的–C(O)NH-芳基；任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的-C(O)-O-芳基；或者其中X为CR6，其中R6为H或C1-6烷基；或N；R4为H；C1-6烷氧基；卤素；-OC1-6亚烷基-C1-6烷氧基；-NHC1-6烷基；或-N(C1-6烷基)2；R5为任选地被卤素或C1-6烷基取代的芳基；或任选地被卤素或C1-6烷基取代的烷芳基；或者其中Y为C或N；R7为H或C1-6烷基；R8为H；C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；C1-6烷基；C1-6亚烷基-O-C1-6烷芳基；或C1-6亚烷基-OH；R9为H、C1-6烷基；或卤素；或者其中R10为H；卤素；或C1-6烷基；或者其中R11为H或C1-6烷基；R12为H；C1-6烷基；或任选地被本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：其中R1为H；卤素；‑C1‑6烷基；‑C1‑6烷氧基；任选取代的吡啶基；任选取代的嘧啶基；任选取代的吡嗪基；任选取代的吡唑基；任选取代的咪唑基；任选取代的异噁唑基；任选取代的噁唑基；任选取代的噻唑基；任选取代的异噻唑基；任选取代的吗啉基；任选取代的哌嗪基；任选取代的哌啶基；任选取代的四氢吡喃基；任选取代的吡咯烷基；四氢噻喃基1,1‑二氧化物；硫代吗啉基1,1‑二氧化物；吡咯烷基‑酮；哌啶基‑酮；任选取代的‑NH‑芳基；任选取代的‑NH‑吡啶基；任选取代的‑NH‑嘧啶基；‑C(O)NHC1‑6烷基；‑C(O)N(C1‑6烷基)2；‑NHS(O)2C1‑6烷基；‑N(C1‑6烷基)S(O)2C1‑6烷基；‑NHC(O)C1‑6烷基；‑NC1‑6烷基C(O)C1‑6烷基；‑NHC(O)OC1‑6烷基；‑NC1‑6烷基C(O)OC1‑6烷基；‑NHC(O)NHC1‑6烷基；‑NC1‑6烷基C(O)N(C1‑6烷基)2；任选取代的–NHC(O)‑哌嗪基；或任选取代的–NC1‑6烷基C(O)‑哌嗪基；各个R2独立地为H、卤素、‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷氧基、‑OH、‑O‑烷芳基、或三卤代烷基；R3为H或卤素；A为CR2或N；B为CR2或N；Q为任选地被卤素或C1‑6烷基取代的‑S(O)2芳基；任选地被卤素或–C(O)NH苯基取代的吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；任选地被卤素或C1‑6烷基取代的‑C(O)‑NHC(O)‑烷芳基；任选地被卤素或C1‑6烷基取代的‑C(S)‑NHC(O)‑烷芳基；任选地被卤素或C1‑6烷基取代的‑C(O)‑烷芳基；任选地被卤素、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基取代的–C(O)NH‑芳基；任选地被卤素、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基取代的‑C(O)‑O‑芳基；或者其中X为CR6，其中R6为H或C1‑6烷基；或N；R4为H；C1‑6烷氧基；卤素；‑OC1‑6亚烷基‑O‑C1‑6烷基；‑NHC1‑6烷基；或‑N(C1‑6烷基)2；R5为任选地被卤素或C1‑6烷基取代的芳基；或任选地被卤素或C1‑6烷基取代的烷芳基；或者其中Y为C或N；R7为H或C1‑6烷基；R8为H；C1‑6亚烷基‑O‑C1‑6烷基；C1‑6烷基；C1‑6亚烷基‑O‑C1‑6烷芳基；C1‑6亚烷基‑OH；R9为H、C1‑6烷基；或卤素；或者其中R10为H；卤素；或C1‑6烷基；或者其中R11为H或C1‑6烷基；R12为H；C1‑6烷基；或任选地被卤素取代的芳基R13为H；C1‑6烷基；或三卤代C1‑6烷基；或者其中R14为H；C1‑6烷基；或卤素；或其药物可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.26 US 61/920,8191.式I的化合物：其中R1为H；卤素；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；任选取代的吡啶基；任选取代的嘧啶基；任选取代的吡嗪基；任选取代的吡唑基；任选取代的咪唑基；任选取代的异噁唑基；任选取代的噁唑基；任选取代的噻唑基；任选取代的异噻唑基；任选取代的吗啉基；任选取代的哌嗪基；任选取代的哌啶基；任选取代的四氢吡喃基；任选取代的吡咯烷基；四氢噻喃基1,1-二氧化物；硫代吗啉基1,1-二氧化物；吡咯烷基-酮；哌啶基-酮；任选取代的-NH-芳基；任选取代的-NH-吡啶基；任选取代的-NH-嘧啶基；-C(O)NHC1-6烷基；-C(O)N(C1-6烷基)2；-NHS(O)2C1-6烷基；-N(C1-6烷基)S(O)2C1-6烷基；-NHC(O)C1-6烷基；-NC1-6烷基C(O)C1-6烷基；-NHC(O)OC1-6烷基；-NC1-6烷基C(O)OC1-6烷基；-NHC(O)NHC1-6烷基；-NC1-6烷基C(O)N(C1-6烷基)2；任选取代的–NHC(O)-哌嗪基；或任选取代的–NC1-6烷基C(O)-哌嗪基；各个R2独立地为H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-OH、-O-烷芳基、或三卤代烷基；R3为H或卤素；A为CR2或N；B为CR2或N；Q为任选地被卤素或C1-6烷基取代的-S(O)2芳基；任选地被卤素或–C(O)NH苯基取代的吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；任选地被卤素或C1-6烷基取代的-C(O)-NHC(O)-烷芳基；任选地被卤素或C1-6烷基取代的-C(S)-NHC(O)-烷芳基；任选地被卤素或C1-6烷基取代的-C(O)-烷芳基；任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的–C(O)NH-芳基；任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的-C(O)-O-芳基；或者其中X为CR6，其中R6为H或C1-6烷基；或N；R4为H；C1-6烷氧基；卤素；-OC1-6亚烷基-O-C1-6烷基；-NHC1-6烷基；或-N(C1-6烷基)2；R5为任选地被卤素或C1-6烷基取代的芳基；或任选地被卤素或C1-6烷基取代的烷芳基；或者其中Y为C或N；R7为H或C1-6烷基；R8为H；C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；C1-6烷基；C1-6亚烷基-O-C1-6烷芳基；C1-6亚烷基-OH；R9为H、C1-6烷基；或卤素；或者其中R10为H；卤素；或C1-6烷基；或者其中R11为H或C1-6烷基；R12为H；C1-6烷基；或任选地被卤素取代的芳基R13为H；C1-6烷基；或三卤代C1-6烷基；或者其中R14为H；C1-6烷基；或卤素；或其药物可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中A为CR2。3.如权利要求1所述的化合物，其中A为N。4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B为CR2。5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中B为N。6.如权利要求2或4中任一项所述的化合物，其中各个R2独立地为H或卤素。7.如权利要求6所述的化合物，其中卤素为F。8.如权利要求2或4中任一项所述的化合物，其中各个R2独立地为-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-OH、-O-烷芳基、或三卤代烷基。9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为H。10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3为卤素。11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Q为12.如权利要求11所述的化合物，其中X为CR6。13.如权利要求12所述的化合物，其中R6为H。14.如权利要求12所述的化合物，其中R6为C1-6烷基。15.如权利要求11所述的化合物，其中X为N。16.如权利要求11至15中任一项所述的化合物，其中R4为H；C1-6烷氧基；或卤素。17.如权利要求11至15中任一项所述的化合物，其中R4为-OC1-6亚烷基-O-C1-6烷基；或-NHC1-6烷基；或-N(C1-6烷基)2。18.如权利要求11至17中任一项所述的化合物，其中R5为芳基。19.如权利要求11至17中任一项所述的化合物，其中R5为被卤素或C1-6烷基取代的芳基。20.如权利要求11至17中任一项所述的化合物，其中R5为烷芳基。21.如权利要求11至17中任一项所述的化合物，其中R5为被卤素或C1-6烷基取代的烷芳基。22.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Q为23.如权利要求22所述的化合物，其中Y为C。24.如权利要求22所述的化合物，其中Y为N。25.如权利要求22至24中任一项所述的化合物，其中R7为H。26.如权利要求22至24中任一项所述的化合物，其中R7为C1-6烷基。27.如权利要求22至26中任一项所述的化合物，其中R8为H；C1-6亚烷基-O-C1-6烷基或C1-6烷基。28.如权利要求22至26中任一项所述的化合物，其中R8为C1-6亚烷基-O-C1-6烷芳基或C1-6亚烷基-OH。29.如权利要求22至28中任一项所述的化合物，其中R9为H。30.如权利要求22至28中任一项所述的化合物，其中R9为C1-6烷基。31.如权利要求22至28中任一项所述的化合物，其中R9为卤素。32.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Q为33.如权利要求32所述的化合物，其中R10为H。34.如权利要求32所述的化合物，其中R10为卤素。35.如权利要求32所述的化合物，其中R10为C1-6烷基。36.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Q为37.如权利要求36所述的化合物，其中R11为H。38.如权利要求36所述的化合物，其中R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·L·赫德金斯，艾利森·L·祖利，
申请(专利权)人：亚尼塔公司，
类型：发明
国别省市：美国;US