用于治疗癌症的组合制造技术

本文描述了包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，以及使用这类组合治疗患有癌症的患者的方法，其中所述第一药剂是ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性的抑制剂或其组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的组合相关申请的交叉引用本申请要求于2015年12月18日提交的美国临时申请第62/269,805号和于2016年11月30日提交的美国临时申请第62/428,498号的优先权，两者均通过引用整体并入本文。
本公开涉及治疗患者癌症的方法，其中已知患者具有ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、TrkA、TrkB或TrkC或其组合中的至少一处分子改变，所述方法包括向患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中第一药剂是抑制剂或ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC或其组合，第二药剂选自MEK抑制剂和ERK抑制剂。
技术介绍
蛋白激酶(PK)的功能障碍是许多疾病的标志。大部分涉及人类癌症的癌基因和原癌基因编码PK。关于PK功能障碍或调控失常的一般参考，例如参见《化学生物学新见(CurrentOpinioninChemicalBiology)》1999，3:459-465，其通过引用整体并入本文。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是属于RTK的胰岛素受体亚家族的酪氨酸激酶受体：ALK基因位于染色体2上并主要在神经元细胞中表达，特别是在发育过程中。许多来自文献的数据已经证明ALK融合蛋白具有强致癌潜力。ROS1属于胰岛素受体超家族。像其他酪氨酸激酶受体分子一样，它在将来自细胞外的环境的生长信号转移到细胞核中起作用。它是两种没有已知结合配体的孤儿受体酪氨酸激酶家族成员之一。ROS1的遗传变化，例如基因重排、突变或拷贝数增加，会产生癌基因，从而导致癌症。ROS1在NSCLC患者中以融合蛋白(ROS1的6种不同伴侣)的形式出现，并且可在约2％的NSCLC患者中找到ROS1。在多种其他癌症中，包括多形性胶质母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结肠直肠癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤，已检测到另两种ROS1基因重排。Trk是由一组称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和力受体酪氨酸激酶。Trk受体家族有三个成员——TrkA、TrkB和TrkC。神经营养因子中有(i)激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-4/5，和(iii)激活TrkC的NT3。Trk在神经元组织中广泛表达，并涉及神经元细胞的维持、信号传导和存活(Patapoutian等人，《神经生物学新见(CurrentOpinioninNeurobiology)》，2001，11，272-280，其通过引用整体并入本文)。NTRK1编码TrkA受体酪氨酸激酶。TrkA激活促进细胞生长和存活的PI3K/AKT、PKC和ERK1/2途径。最近的文献已显示Trk的过表达、激活、扩增和/或突变与多种癌症相关联，包括包括神经母细胞瘤(Brodeur，G.M.，《自然癌症综述(Nat.Rev.Cancer)》2003，3，203-216，通过引用整体并入本文)，卵巢癌(Davidson.B.等人，《临床癌症研究(Clin.CancerRes.)》2003，9，2248-2259，通过引用整体并入本文)，乳腺癌(Kruettgen等人，《脑病理学(BrainPathology)》2006，16:304-310，通过引用整体并入本文)，前列腺癌(Dionne等人，《临床癌症研究(Clin.CancerRes.)》1998，4(8):1887-1898，通过引用整体并入本文)，胰脏癌(Dang等人，《肠胃病与肝病学杂志(JournalofGastroenterologyandHepatology)》2006，21(5):850-858，通过引用整体并入本文)，多发性骨髓瘤(Hu等人，《癌遗传学与细胞遗传学(CancerGeneticsandCytogenetics)》2007，178:1-10，通过引用整体并入本文)，星形细胞瘤和髓母细胞瘤(Kruettgen等人，《脑病理学(BrainPathology)》2006，16:304-310，通过引用整体并入本文)神经胶质瘤(Hansen等人，《神经化学杂质(JournalofNeurochemistry)》2007，103:259-275，通过引用整体并入本文)，黑素瘤(Truzzi等人，《皮肤病学研究杂志(JournalofInvestigativeDermatology)》2008，128(8):2031-2040，通过引用整体并入本文)，甲状腺癌(Brzezianska等人，《神经内分泌学快报(NeuroendocrinologyLetters)》2007，28(3)，221-229，通过引用整体并入本文)，肺腺癌(Perez-Pinera等人，《分子和细胞生物化学(MolecularandCellularBiochemistry)》2007，295(1&2)，19-26，通过引用整体并入本文)，大细胞神经内分泌肿瘤(Marchetti等人，《人类突变(HumanMutation)》2008，29(5)，609-616，通过引用整体并入本文)和结肠直肠癌(Bardelli，A.，《科学(Science)》2003，300，949，通过引用整体并入本文)。在癌症的临床前模型中，Trk抑制剂在抑制肿瘤生长和阻止肿瘤转移方面都是有效的。特别是，TrkA、B和C以及Trk/Fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长和阻止肿瘤转移方面都是有效的(Nakagawara,A.《癌症快报(CancerLetters)》2001，169:107-114；Meyer等人，《白血病(Leukemia)》2007，1-10；Pierottia和Greco，《癌症快报(CancerLetters)》2006，232:90-98；EricAdriaenssens等人，《癌症研究(CancerRes)》2008，68:(2)346-351；Truzzi等人，《皮肤病学研究杂志(JournalofInvestigativeDermatology)》2008，128(8):2031-2040，其各自通过引用整体并入本文)。因此，激酶的Trk家族的抑制剂预期可用于治疗癌症。
技术实现思路
一方面，本文公开了治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中第一药剂是ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性的抑制剂或其组合；并且第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。另一方面，本文公开了治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中第一药剂是ALK抑制剂；第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂；并且所述患者具有ALK中的至少一处遗传改变。另一方面，本文公开了治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中第一药剂是ALK抑制剂；第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂；并且所述患者具有ALK受体酪氨酸激酶多肽中的至少一处突变。在一些实施例中，所述ALK受体酪氨酸激酶多肽中的至少一处突变位于对应于SEQIDNO:4所示的ALK本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包含向所述患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中所述第一药剂是ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性的抑制剂或其组合；并且所述第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.18 US 62/269,805;2016.11.30 US 62/428,4981.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包含向所述患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中所述第一药剂是ALK、ROS1、TrkA、TrkB或TrkC活性的抑制剂或其组合；并且所述第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。2.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包含向所述患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中所述第一药剂是ALK抑制剂；所述第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂；并且所述患者具有ALK中的至少一处遗传改变。3.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包含向所述患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中所述第一药剂是ALK抑制剂；所述第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂；并且所述患者具有ALK受体酪氨酸激酶多肽中的至少一处突变。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述ALK受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变位于对应于SEQIDNO:4所示的ALK多肽的氨基酸残基G1202或G1269的位置。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述ALK受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变位于对应于SEQIDNO:4所示的ALK多肽的氨基酸残基G1202的位置。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述ALK受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变位于对应于SEQIDNO:4所示的ALK多肽的氨基酸残基G1269的位置。7.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包含向所述患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中所述第一药剂是ROS1抑制剂；所述第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂；并且所述患者具有ROS1中的至少一处遗传改变。8.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包含向所述患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中所述第一药剂是ROS1抑制剂；所述第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂；并且所述患者具有ROS1受体酪氨酸激酶多肽中的至少一处突变。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述ROS1受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变位于对应于SEQIDNO:5所示的ROS1多肽的氨基酸残基G2032或G2101的位置。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述ROS1受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变位于对应于SEQIDNO:5所示的ROS1多肽的氨基酸残基G2032的位置。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述ROS1受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变位于对应于SEQIDNO:5所示的ROS1多肽的氨基酸残基G2101的位置。12.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包含向所述患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中所述第一药剂是TrkA抑制剂；所述第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂；并且所述患者具有NTRK1中的至少一处遗传改变。13.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包含向所述患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中所述第一药剂是TrkA抑制剂；所述第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂；并且所述患者具有TrkA受体酪氨酸激酶多肽中的至少一处突变。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述TrkA受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变位于对应于SEQIDNO:1所示的TrkA多肽的氨基酸残基G595或G667的位置。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述TrkA受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变位于对应于SEQIDNO:1所示的TrkA多肽的氨基酸残基G595的位置。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述TrkA受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变是Glu至Arg取代(G595R)。17.根据权利要求14所述的方法，其中所述TrkA受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变位于对应于SEQIDNO:1所示的TrkA多肽的氨基酸残基G667的位置。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述TrkA受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变是Glu至Cys取代(G667C)。19.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包含向所述患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中所述第一药剂是TrkB抑制剂；所述第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂；并且所述患者具有NTRK2中的至少一处遗传改变。20.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包含向所述患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中所述第一药剂是TrkB抑制剂；所述第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂；并且所述患者具有TrkB受体酪氨酸激酶多肽中的至少一处突变。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述TrkB受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变位于对应于SEQIDNO:2所示的TrkB多肽的氨基酸残基G639或G709的位置。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述TrkB受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变位于对应于SEQIDNO:2所示的TrkB多肽的氨基酸残基G639的位置。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述TrkB受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变是Glu至Arg取代(G639R)。24.根据权利要求21所述的方法，其中所述TrkB受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变位于对应于SEQIDNO:2所示的TrkB多肽的氨基酸残基G709的位置。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述TrkB受体酪氨酸激酶多肽中的所述至少一处突变是Glu至Cys取代(G709C)。26.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包含向所述患者给予包含治疗有效量的第一药剂和治疗有效量的第二药剂的组合，其中所述第一药剂是TrkC抑制剂；所述第二药剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂；并且所述患者具有NTRK3中的至少一处遗...

【专利技术属性】
技术研发人员：李刚，韦革，扎卡里·D·霍恩比，乔纳森·利姆，
申请(专利权)人：亚尼塔公司，
类型：发明
国别省市：美国,US