用于治疗癌症的组合疗法制造技术

提供用于治疗癌症的组合疗法。所公开的方法包括向有需要的哺乳动物施用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂。

Combined therapy for the treatment of cancer

A combination therapy for the treatment of cancer. The disclosed methods include the application of cyclin dependent kinase inhibitors and DNA methyltransferase inhibitors to mammalian mammals in need.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的组合疗法背景
本专利技术通常涉及通过施用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂来治疗癌症的方法。相关领域描述骨髓增生异常综合征(MDS)是一组不同的骨髓疾病，其特征在于不能产生健康数量的血细胞疾病。MDS常常(大约30％)发展为急性骨髓性白血病(AML)，后者在很大程度上仍然是无法治愈的病况，存活率相对较差。MDS的一种治疗选项是低甲基化剂阿扎胞苷(azacitidine)和脱氧阿扎胞苷(deoxyazacitidine)(地西他滨(decitabine))，其通过2种主要机制起作用：1)抑制DNA甲基转移酶，这导致关键肿瘤抑制基因的激活；和2)在掺入复制DNA链之后直接损伤DNA。这些机制中的第二种激活程序性细胞死亡途径(细胞凋亡)，并且已显示出该途径在一定程度上取决于关键细胞凋亡调控蛋白(包括MCL-1，一种细胞凋亡调控蛋白的BH3家族的抗细胞凋亡成员)的表达水平。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是控制细胞周期的时机(timing)和协调性的重要调控物。CDK与它们的专性细胞周期蛋白伴侣形成可逆复合物，以控制过渡通过细胞周期中的关键时刻。除了调控细胞周期进程外，一些CDK家族成员(例如CDK7和CDK9)也在转录中发挥积极的作用。特别地，CDK9直接磷酸化RNA聚合酶II并有助于富有成效的转录。已显示抑制CDK9的药剂抑制MCL-1(由DNA甲基转移酶抑制剂激活的细胞凋亡途径中的重要蛋白)的表达。一种这样的CDK抑制剂是阿伏西地(alvocidib)，其是CDK(如CDK-9)的有效和有选择性的抑制剂，并且对各种肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性。也已知阿伏西地能迅速降低MCL-1的表达水平。迄今为止，还没有关于DNA甲基转移酶抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合用于治疗癌症(诸如MDS和/或AML)的报道。虽然已经取得了进展，但是本领域仍然需要改进的用于治疗各种癌症的组合疗法。本专利技术满足了这种需要并提供了相关的优势。专利技术简述简而言之，本专利技术的实施方案提供了用于治疗癌症的方法，其包括施用两种不同的治疗剂。在一个实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的以下治疗剂：i)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，和ii)DNA甲基转移酶抑制剂。还提供了试剂盒以及可用于本公开方法的药物组合物，所述试剂盒包含细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂和用于向需要治疗癌症的哺乳动物施用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂的说明书。参考以下详细，本专利技术的这些和其他方面将变得显而易见。为此，本文阐述了各种参考文献，其更详细地描述了某些背景信息、过程、化合物和/或组合物，并且在此各自通过引用整体并入。附图说明在附图中，相同的参考编号表示相似的要素。附图中要素的尺寸和相对位置不一定按比例绘制，并且这些要素中的一些被任意放大和放置，以提高图形的易读性。此外，所绘制的要素的特定形状并非旨在传达关于特定要素的实际形状的任何信息，并且仅仅为了便于在附图中识别而被选择。图1A提供了在阿伏西地剂量范围内，在MV4-11细胞中与β-肌动蛋白相比的MCL-1的相对表达水平。图1B是显示在一定时间点范围内，在MV4-11细胞中与β-肌动蛋白相比的MCL-1相对表达水平的凝胶。图2是显示将阿伏西地与阿扎胞苷组合以抑制MV4-11细胞生长的协同效应的细胞图。图3呈现了对于诱导MV4-11细胞中细胞凋亡的阿伏西地和阿扎胞苷的组合，相对于对数尺度浓度的半胱天冬酶3/7活性。图4A-D是提供在不同浓度的阿扎胞苷下，用阿伏西地或阿扎胞苷单独处理或两者组合处理MV4-11细胞的数据的柱状图。图5A和5B呈现了来自MV4-11细胞中的阿伏西地和地西他滨的组合处理的数据。专利技术详述在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本专利技术的各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本专利技术。除非上下文另有要求，否则在整个本说明书和权利要求书中，词语“包含”(“comprise”)及其变化诸如“包含”(“comprises”)和“包含”(“comprising”)应以开放的包含意义解释，即“包括但不限于”。贯穿本说明书对“一个实施方案”(“oneembodiment”)或“实施方案”(“anembodiment”)的引用意思是在本专利技术的至少一个实施方案中包括与实施方案有关的描述的特定特征、结构或特性。因此，贯穿本说明书的各个地方出现的短语“在一个实施方案中”(“inoneembodiment”)或“在实施方案中”(“inanembodiment”)不一定都是指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中可以以任何合适的方式组合特定特征或特性。“DNA甲基转移酶抑制剂”是具有双重的作为DNA甲基转移酶抑制剂(即低甲基化剂)的活性和作为DNA损伤剂的活性的药剂。将示例性DNA甲基转移酶抑制剂掺入DNA(例如癌细胞中的DNA)，从而抑制DNA甲基转移酶并导致DNA损伤和细胞凋亡。示例性DNA甲基转移酶抑制剂包括核苷类似物(诸如氮杂核苷)。“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂”是抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性的药剂，所述细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)包括CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9和CDK11。示例性CDK抑制剂抑制MCL-1的表达。示例性CDK抑制剂包括但不限于：阿伏西地、地纳西尼(dinaciclib)、奥罗莫星(olomoucine)、roscovitine、普瓦纳醇(purvalanol)、paullones、帕博西尼(palbociclib)、硫代夫拉平度/氧代夫拉平度(thio/oxoflavopiridols)、氧化吲哚类(oxindoles)、氨基噻唑类(aminothiazoles)、苯并咔唑类(benzocarbazoles)、嘧啶类(pyrimidines)和赛利昔布(seliciclib)。“阿伏西地”(也被称为“夫拉平度”)是具有以下结构的合成黄酮：“氮杂核苷”是天然存在的核苷类似物，其中至少一个碳原子已被氮原子替代。示例性氮杂核苷包括阿扎胞苷和地西他滨，其分别具有以下结构：“哺乳动物”包括人类以及家畜如实验动物和家庭宠物(如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)和非家畜(诸如野生动物等)两者。“药物组合物”是指本专利技术的化合物和本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如人类)的介质的制剂。此类介质包括其所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于哺乳动物，优选人类时，足以实现如下限定的影响治疗在哺乳动物，优选人类中的癌症的本专利技术化合物的量。构成“治疗有效量”的本专利技术化合物的量将根据化合物、病况及其严重程度、施用方式和待治疗哺乳动物的年龄而变化，但可由本领域的普通技术人员考虑到他自己的知识和本公开而常规决定。如本文所用的“治疗”(“Treating”)或“治疗”(“treatment”)涵盖治疗患有目标癌症、疾病或病况的哺乳动物，优选人类中的目标疾病或病况，并且包括：(i)预防来自哺乳动物中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗有需要的哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的以下治疗剂：i)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；和ii)DNA甲基转移酶抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.03 US 62/200,4991.用于治疗有需要的哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的以下治疗剂：i)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；和ii)DNA甲基转移酶抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂抑制Cdk7、Cdk9或两者。3.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂抑制MCL-1的表达。4.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是阿伏西地或地纳西尼或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1所述的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂激活细胞凋亡。6.如权利要求1所述的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂是核苷类似物。7.如权利要求1所述的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂是氮杂核苷。8.如权利要求7所述的方法，其中所述氮杂核苷是阿扎胞苷或地西他滨或其药学上可接受的盐。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在施用所述DNA甲基转移酶抑制剂之前向所述哺乳动物施用所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。10.如权利要求9所述的方法，其中在施用所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂之后约24至48小时内施用所述DNA甲基转移酶抑制剂。11.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·J·贝尔斯，史蒂文·L·华纳，亚当·西迪基贾恩，克利福德·J·瓦特科特，沃恩塔克·金姆，
申请(专利权)人：特雷罗药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US