JAK2和ALK2抑制剂及其使用方法技术

本发明专利技术公开了具有作为ALK2激酶和/或JAK2激酶的抑制剂的活性的化合物。这些化合物具有如下结构(I)，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、z和A如本文所定义。还公开了与制备相关的方法和这类化合物的用途以及包含这类化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】JAK2和ALK2抑制剂及其使用方法相关申请的交叉参考本申请要求35U.S.C.§119(e)中的2013年3月14日提交的美国临时专利申请号US61/785,460的利益，将该文献完整地引入本文参考。
本专利技术一般性涉及具有作为ALK2和/或JAK2激酶抑制剂的活性的新化合物及其在治疗各种癌症中的用途。
技术介绍
Janus激酶(JAKs)是激酶家族，其中哺乳动物中存在4种(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)，它们作为整体来自胞外细胞因子的信号传导中，包括白细胞介素、干扰素和大量激素(Aringer,M.等人,LifeSci,1999.64(24):p.2173-86；Briscoe,J.等人,PhilosTransRSocLondBBiolSci,1996.351(1336):p.167-71；Ihle,J.N.,SeminImmunol,1995.7(4):p.247-54；Ihle,J.N.,PhilosTransRSocLondBBiolSci,1996.351(1336):p.159-66；Firmbach-Kraft,I.等人,Oncogene,1990.5(9):p.1329-36；Harpur,A.G.等人,Oncogene,1992.7(7):p.1347-53；Rane,S.G.和E.P.Reddy,Oncogene,1994.9(8):p.2415-23；Wilks,A.F.,MethodsEnzymol,1991.200:p.533-46)。这些非受体酪氨酸激酶与不同的细胞因子受体结合并且提供使STAT(信号转导物和转录激活物)分子磷酸化起将来自胞外配体-受体结合的信号转导入胞质的作用，所述STAT分子随后进入细胞核并且指导牵涉生长和增殖的不同靶基因的直接转录(Briscoe,J.等人；Ihle,J.N.(1995)；Ihle,J.N.(1996)；Rawlings,J.S.,K.M.Rosier和D.A.Harrison,JCellSci,2004.117(Pt8):p.1281-3.)。4种JAK同种型通过特异性地结合一些细胞因子受体并且激活下游基因亚组来转导不同信号。例如，JAK2结合对白细胞介素-3(Silvennoinen,O.等人,ProcNatlAcadSciUSA,1993.90(18):p.8429-33)、红细胞生成素(Witthuhn,B.A.等人,Cell,1993.74(2):p.227-36)、粒细胞集落刺激因子(Nicholson,S.E.等人,ProcNatlAcadSciUSA,1994.91(8):p.2985-8)和生长激素(Argetsinger,L.S.等人,Cell,1993.74(2):p.237-44)具有特异性的细胞因子受体。JAK家族的酶已经成为一组不同血液病和免疫障碍的靶标。目前处于研究中的JAK2为肿瘤疾病、尤其是白血病和淋巴瘤(Benekli,M.等人,Blood,2003.101(8):p.2940-54；Peeters,P.等人,Blood,1997.90(7):p.2535-40；Reiter,A.等人,CancerRes,2005.65(7):p.2662-7；Takemoto,S.等人,ProcNatlAcadSciUSA,1997.94(25):p.13897-902)以及实体瘤(Walz,C.等人,JBiolChem,2006.281(26):p.18177-83)和其它骨髓增殖性疾病例如真性红细胞增多症(Baxter,E.J.等人,Lancet,2005.365(9464):p.1054-61；James,C.等人,Nature,2005.434(7037):p.1144-8；Levine,R.L.等人,CancerCell,2005.7(4):p.387-97；Shannon,K.和R.A.VanEtten,CancerCell,2005.7(4):p.291-3)的富有活力的靶标，这归因于牵涉增殖的其下游效应基因活化。由于其与肿瘤性疾病和骨髓增殖性疾病相关并且在这些疾病中失调，所以用于治疗人恶性肿瘤的小分子JAK2抑制剂具有重要意义。骨形态发生蛋白质类(BMPs)是在协调体内遍在的不同器官的组织结构中起主要作用的多向性生长因子。BMP配体与骨形态发生蛋白受体(BMPRs)发生相互作用，所述骨形态发生蛋白受体属于丝氨酸/苏氨酸激酶受体的转化生长因子β(TGF-b)超家族(Ikushima,H.和K.Miyazono,BiologyofTransformingGrowthFactor-betaSignalin.CurrPharmBiotechnol,2011)。配体结合II型受体，其然后募集I型受体，形成异聚化复合物。作为复合物，II型受体使I型受体磷酸化，使I型受体变成具有活性的，并且使下游信号传导分子磷酸化。激活这些受体的下游作用主要由SMAD家族蛋白进行。SMADs变成磷酸化的并且将来自细胞膜的信号转导至细胞核，在这里它们作为转录因子对调节的基因表达起作用(Massague,J.,J.Seoane和D.Wotton,Smadtranscriptionfactors.GenesDev,2005.19(23):p.2783-810)。在具有慢性病的个体中，例如癌症和炎症，BMP信号传导以组成型方式被活化，导致贫血。这种病症通常称作慢性病性贫血(ACD)并且是与癌症患者相关的细弱症状(Cullis,J.O.,Diagnosisandmanagementofanaemiaofchronicdisease:currentstatus.BrJHaematol,2011.154(3):p.289-300)。癌症患者中的慢性贫血导致极端虚弱和疲劳，这造成这些个体的生活质量差。在这些患者中，通过两种BMPI型受体ALK2(也称作ACVR1)和ALK3的BMP信号传导诱导肽激素称作铁调素的肝表达(Steinbicker,A.U.等人,PerturbationofhepcidinexpressionbyBMPtypeIreceptordeletioninducesironoverloadinmice.Blood,2011.118(15):p.4224-30)。铁调素通过下列步骤降低血清铁水平：促进铁输出者膜铁转运蛋白(ferroportin)降解、导致巨噬细胞和其它细胞类型中储存的铁增加和使得铁不被利用于血红蛋白和红细胞(RBC)功能。补充患者的铁摄取不会逆转ACD，因为摄入的铁因活化的BMP途经和高血清铁调素水平而单纯地被储存。目前，通过限制患者的身体活动处置癌症中的ACD并且输血用于最严重病例。抑制这些患者中的BMP信号传导具有在起生活质量方面提供确切差异的潜能，且最终可以积极地影响他们对于疗法、辐射或手术的响应如何(Steinbicker,A.U.等人,Inhibitionofbonemorphogeneticproteinsignalingattenuatesanemiaassociatedwithinflammation.Blood,2011.117(18):p.4915-23；Coyn本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下结构(I)的化合物：或其立体异构体、药学上可接受的盐、互变异构体或前药，其中：A表示6‑元芳族环或5或6‑元杂芳基环；X是‑NH‑、‑O‑、‑S(O)m‑、‑CH2‑、‑CHOH‑或–C(＝O)‑；R1是H、卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、‑S(O)mC1‑C6烷基、C1‑C6羟基烷基、‑OCH2CH2R9、‑(CH2)nNRaRb或‑CONRaRb；R2是卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、‑S(O)mC1‑C6烷基、C1‑C6羟基烷基、‑OCH2CH2R9、‑(CH2)nNRaRb或‑CONRaRb；R3是卤素、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、‑S(O)mC1‑C6烷基、C1‑C6羟基烷基、‑OCH2CH2R9、‑(CH2)nNRaRb、‑CONRaRb或‑NHCHRaRb；R4是H或C1‑C6烷基；R5在每次出现时独立地是H、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷氧基、–CN、C1‑C6腈基烷基或C3‑C6腈基环烷基；R6和R7各自独立地是H、卤素、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷氧基、C1‑C6腈基烷基、C3‑C6腈基环烷基、C3‑C6腈基环烷基烷基或‑(CH2)nNRaRb；R8是H、卤素、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷氧基、C1‑C6腈基烷基、C3‑C6腈基环烷基、C3‑C6腈基环烷基烷基、‑(CH2)nNRaRb、芳基或杂芳基；R9是‑H、‑F、‑Cl、C1‑C4烷基、C2‑C3烯基、C2‑C3炔基、C3‑C4环烷基、‑CH2OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑S(O)mCH3、‑CH2CN、‑CH2OCH3、‑CH2S(O)mCH3、‑CN、‑CHCH3CN、‑C(CH3)2CN或Ra和Rb各自独立地是‑H、C1‑C6烷基、C1‑C6羟基烷基或Ra和Rb与它们所连接的氮或碳原子一起形成任选取代的5或6元饱和碳环或杂环；m是0、1或2；n是0、1、2或3；且z是0、1或2，条件是：当X是NH，A是6‑元芳族环且R1、R2或R3之一是4‑甲基哌嗪‑1‑基且R1、R2或R3的另一个是F或CF3时，任一R5不是H或R6、R7或R8无一是‑CH2CN；且C1‑C6烷氧基不被杂环基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.14 US 61/785,4601.具有如下结构(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A表示吡啶基；X是-NH-；R1是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-S(O)mC1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-OCH2CH2R9、-(CH2)nNRaRb或-CONRaRb；R2是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-S(O)mC1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-OCH2CH2R9、-(CH2)nNRaRb或-CONRaRb；R3是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、-S(O)mC1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-OCH2CH2R9、-(CH2)nNRaRb、-CONRaRb或-NHCHRaRb；R4是H或C1-C6烷基；R5在每次出现时是H；R6和R7各自独立地是H、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6腈基烷基、C3-C6腈基环烷基、C3-C6腈基环烷基烷基或-(CH2)nNRaRb；R8是吡啶基；R9是-H、-F、-Cl、C1-C4烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C3-C4环烷基、-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)mCH3、-CH2CN、-CH2OCH3、-CH2S(O)mCH3、-CN、-CHCH3CN、-C(CH3)2CN或Ra和Rb各自独立地是-H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪基环，该哌嗪基环任选地被选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6羧基烷基羰基；m是0、1或2；n是0、1、2或3；且z是0、1或2。2.权利要求1的化合物，其中该化合物具有如下结构(II)：其中：X是-NH-；Y是N；R1是H或C1-C6烷氧基；R2是卤素或C1-C6烷氧基；R3是C1-C6烷氧基或-(CH2)nNRaRb；R4是H；R5在每次出现时是H；R6是H、C1-C6烷基、C1-C6腈基烷基或C3-C6腈基环烷基R7是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6腈基烷基或C3-C6腈基环烷基；R8是吡啶基；Ra和Rb各自独立地是-H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪基环，该哌嗪基环任选地被选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6羧基烷基羰基；n是0、1、2或3；且z是0、1或2。3.权利要求1或2的化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·莫拉德，S·L·沃尔纳，G·A·弗林，H·范卡亚拉帕蒂，D·J·拜尔斯，
申请(专利权)人：特雷罗药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US