作为JAK和SYK抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺衍生物和它们的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的新型吡咯并吡嗪衍生物的用途。其中变量Q和R、R2和R3如本文所定义，所述衍生物抑制JAK和SYK并且用于治疗自身免疫病和炎性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为JAK和SYK抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺衍生物和它们的用途本专利技术涉及新的吡咯并吡嗪衍生物的用途，所述吡咯并吡嗪衍生物是JAK和SYK抑制剂且选择性抑制JAK3，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。蛋白激酶构成人类酶中的最大家族之一，并且通过将磷酸基团加成到蛋白上而调节许多不同的信号传导过程；特别是酪氨酸激酶在酪氨酸残基的醇部分上将蛋白磷酸化。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经牵涉于多种人类疾病中，所述的疾病包括癌症、自身免疫和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，因此它们提供用小分子激酶活性抑制剂调节细胞功能的手段，并因此成为良好的药物设计靶。除了治疗激酶-介导的疾病过程之外，选择性和有效的激酶活性抑制剂也可以用于研究细胞信号传导过程和识别具有治疗意义的其他细胞靶。·JAK (JAnus Kinases)是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，包括JAKl、JAK2、JAK3和TYK2。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.1mmunol. 16 (1998)，pp. 293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录的活化剂)的其他分子的停靠位，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基团的启动子中存在的特异性DNA序列上(Leonard等人，(2000), J. Allergy Clin.Tmmunol. 105 :877-888)。JAK/STAT信号传导已经牵涉于许多异常免疫应答如变态反应、哮喘、自身免疫疾病如移植(同种异体移植物)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化的介导中，以及牵涉于实体和血液癌如白血病和淋巴瘤。因此，JAK和STAT是多种潜在缠结的信号转导路径的成分(0ncogenel9(2000)，pp. 5662-5679)，这表明在不干扰其他信号转导路径的情况下难以特异性靶向JAK-STAT路径的一个要素。JAK激酶，包括JAK3，在患有急性淋巴母细胞白血病的小儿的初级白血病细胞中被充足表达，所述急性淋巴母细胞白血病是小儿癌的最常见形式，并且研究已经将某些细胞中的STAT活化与信号调节凋亡相关联(Demoulin等人，(1996)，Mol. Cell. Biol. 16 4710-6 ；Jurlander 等人，(1997)，Blood. 89 :4146-52 ；Kaneko 等人，(1997)，Clin. Exp.1mmun. 109 :185-193 ;和 Nakamura 等人，(1996)，J. Biol. Chem. 271 :19483-8)。还知道它们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特别是在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中起着基本作用。考虑到此JAK激酶的重要性，调节JAK路径的化合物，包括对于JAK3选择性的那些化合物，可以用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症(Kudlacz 等人,(2004)Am. J. Transplant 4 :51-57 ;Changelian(2003) Science302:875-878)。其中预期JAK路径的靶向或JAK激酶(特别是JAK3)的调节在治疗上是有用的病症包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如，胰岛移植排斥、骨髓移植应用(例如，移植物抗宿主疾病)、自身免疫疾病(例如，糖尿病)和炎症(例如，哮喘、变态反应)。下面更详细地论述对于JAK3抑制可以受益的病症。但是，与JAK1、JAK2和Tyk2的相对普遍存在的表达相反，JAK3具有更受到限制和调节的表达。尽管一些从1((从1(1、从1(2371^2)被各种细胞因子受体使用，但是JAK3仅被在它们的受体中含有Yc的细胞因子使用。因此，对于迄今显示其受体使用普通的Y链的细胞因子；IL_2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21，JAK3在细胞因子信号传导中起作用。其中JAKl与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而其中JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。通过某些细胞因子结合到它们的受体上(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)，发生受体低聚，导致缔合的JAK激酶的胞质尾区开始接近并且有利于在JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸根转移。此磷酸根转移导致JAK激酶的活化。动物研究提出JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起着关键作用，而且JAK3对于 保持T细胞功能在构成上是需要的。免疫活性通过此新机理的调节可以证明在治疗T细胞增殖障碍如移植排斥和自身免疫疾病中是有用的。特别是，JAK3已经牵涉于多种生物过程中。例如，已经表明由IL-4和IL_9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和Y链-信号传导(Suzuki等人，(2000)，Blood96 =2172-2180)。JAK3还在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒响应中起关键作用(Malaviya等人，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 :807-813)，并且已经表明 JAK3 激酶的抑制防止I型超敏性反应，包括过敏反应(Malaviya等人，(1999)，J. Biol. Chem. 274 27028-27038)。还表明JAK3抑制导致同种异体移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl. Proc. 33 :3268-3270)。JAK3激酶还牵涉于涉及以下疾病的机理中早期和晚期的类风湿性关节炎(Muller-Ladner 等人,(2000), J.1mmunal. 164 :3894-3901);家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu 等人，(2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267 :22_25);白血病(Sudbeck 等人,(1999), Clin. Cancer Res. 5 :1569-1582);章样肉芽肿病，T-细胞淋巴瘤的一种形式(Nielsen 等人，(1997)，Prac. Natl. Acad. Sc1. USA 94 :6764-6769);和异常细胞生长(Yu 等人，(1997)，J.1mmunol. 159 :5206-5210 ；Catlett-Falcone 等人，(1999)，Immunity 10:105-115)。JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑癣、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、早老性痴呆、白血病和其中免疫抑制是适宜的其他症状。还报道了 JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚(J.1mmunol. 168(2002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.20 US 61/346,503;2011.04.14 US 61/475,2811.式I的化合物2.权利要求1的化合物，其中 R’是环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基，其中各自任选被一个或多个R”取代； R”是齒素、轻基、氰1基、低级烧基、低级齒代烧基、低级烧氧基、低级轻基烧基、环烧基、C( = 0)R”’ 或 S( = 0)2R”’ ； R”’是OH或低级烷基； Rla、Rlb和Rle各自独立地是H、羟基、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级卤代烧基、低级烧氧基、低级齒代烧氧基、低级轻基烧基、氣基、低级烧基氣基、低级~■烧氣基、氰1基、环烷基、杂环烷基、C( = 0)R”’或S( = 0)2R”’ ； R2是H或低级烷基； R3是H、羟基、氰基、氰基低级烷基或R3’ ； R3’是低级烧基、轻基低级烧基、低级烧氧基、低级齒代烧基、低级齒代烧氧基、苯基低级烷基或环烷基低级烷基，其各自任选被一个或多个R3”取代； R3”各自独立地是低级烧基、齒素、轻基、低级烧氧基、低级齒代烧基、低级轻基烧基、氧代、氰基、氰基低级烷基、s( = 0)2R3”’、C( = O)R3”’、环烷基、杂环烷基、杂芳基或杂环烯基； R3 ”’是H或低级烷基；Q 是 Q2、Q3 或 Q4 ； Q2是杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基苯基、杂芳基、联芳基或杂联芳基，其任选被一个或多个Q2a取代； Q2a 是 Q2b 或 Q2c ； Q2b 是卤素、氧代、羟基、-CN、-SCH3、-S (O)2CH3 或-S ( = O) CH3 ； Q2c 是 Q2d 或 Q2e ； 或两个Q2a —起形成双环环系，其任选被一个或多个Q2b或Q2e取代； Q2d 是-O (Q2e)、-S ( = O) 2 (Q2e)、-C ( = O) N (Q2e)2, -S (O) 2 (Q2e)、-C ( = O) (Q2e)、-C ( = O)O (Q2e)、-N (Q2e) C ( = O) (Q2e)、-N (Q2e) C ( = O) O (Q2e)或-N (Q2e) C ( = O) N (Q2e) 2 ； Q2e各自独立地是H或Q2e ’ ； Q2e’各自独立地是低级烧基、苯基、节基、低级齒代烧基、低级烧氧基、环烧基、环稀基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q2f取代； Q2f 是 Q2g 或 Q2h ； Q2g是卤素、羟基、氰基、氧代或_C( = O) (Q2h)； Q2h是低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、苄基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q2i取代；且 Q21是齒素、轻基、氰1基、低级烧基、低级齒代烧基或低级烧氧基；Q3 是-0-Q3a、-S-Q3a、-C( = O) (Q3a)、-0(CH2)mC( = O) (Q3a)、-S( = O) (Q3a)、-S(=O) 2 (Q3a)、-N (Q3a) 2、-N (Q3a) S ( = O) 2 (Q3a)、-N (Q3a) C ( = O) (Q3a)、-C ( = O) N (Q3a) 2、N (Q3a) C (=O) N (Q3a) 2 或-N (Q3a) (CH2) mC ( = O) N (Q3a) 2 ； Q3a各自独立地是Q3b或斤； m是0、1或2 ; Q3b 是 H ; Q3e是低级烷基、低级齒代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q3d取代；且 Q3d各自独立地是Q3e或Q3f; Q36是卤素或羟基； Q3f是低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个Q3g取代；且 Q3g各自独立地是齒素、轻基、低级烧基、低级轻基烧基、低级齒代烧基或低级烧氧基； Q4 是 Q4a 或 Q4b ； Q4a是羟基、卤素或氰基； Q4b是低级烧基、低级烧氧基、低级块基、低级链稀基、低级轻基烧基、氣基或低级 '代烧基，其任选被一个或多个取代Q4e ； Q4c 是 Q4d 或 Q4e ； Q4d各自独立地是卤素、羟基或氰基； Q4e各自独立地是低级烧基、低级齒代烧基、低级烧氧基、氣基、环烧基、苯基、杂环烧基或杂芳基，其任选被一个或多个Q4f取代； Q4fS自独立地是轻基、齒素、低级烧基、低级链稀基、氧代、低级齒代烧基、低级烧氧基、低级羟基烷基或氨基；条件是当Q是环丙基或噻吩基，且R2和R3是H或甲基，且Rla、Rlb和Rlc的任意两个是H或甲基时，另一个不是H、羟基或羟基甲基；且条件是当Q是氯、异丙基、异丙烯基、哌啶基、甲基-哌啶-3-基-胺、甲基-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、环己基、环戊基-甲基-氨基或环己烯基，且R2和R3是H或甲基时，Rla、Rlb和R1。不都是H ； 或其药学可接受的盐。3.权利要求1或2的化合物，其中Q是环烷基、杂环烷基或杂芳基，其各自任选被一个或多个Q2a取代。4.权利要求1-3的任一项的化合物，其中R2或R3是低级烷基且另一个是H。5.根据权利要求1-4的任一项的化合物，其中R2和R3均为甲基。6.根据权利要求1-5的任一项的化合物，其中Rla是低级烷基、羟基、低级卤代烷基、低级烧氧基、氛基或低级轻基烧基。7.根据权利要求1-6的任一项的化合物，其中Rla是甲基。8.根据权利要求1-7的任一项的化合物，其中Rlb是甲基。9.根据权利要求1-8的任一项的化合物，其中Rle是低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、氰基或甲磺酰基亚甲基。10.根据权利要求1-9的任一项的化合物，其中Rle是H、羟基或低级烷基。11.根据权利要求1-10的任一项的化合物，其中Rle是甲基或羟基。12.根据权利要求1-11的任一项的化合物，其中Rlb是低级烷基或低级卤代烷基。13.根据权利要求1-12的任一项的化合物，其中Rla和Rlb—起形成螺环烷基或螺杂环烷基3.权利要求2的化合物，其中R2或R3是甲基。14.根据权利要求1-13的任一项的化合物，其中Q是环丙基、噻吩基或吡唑基，其各自任选被一个或多个Q2a取代。15.根据权利要求1的化合物，其选自 2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环戊-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-异丙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-二甲基氨基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-异丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环戊基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环己-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺； 2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环己基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； ·2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-1，1-二甲基-丁基)-酰胺；2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-乙基)-酰胺；2-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-苯基氨基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-(甲基氨基甲酰基甲基-氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[2-羟基-1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丙基]-酰胺； 2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺； 2-(2-甲基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-(6-甲基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(⑶-仲-丁基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺; 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(⑶-2-羟基-1-异丙基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸氰基甲基-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-乙基_2_羟基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((15，25)-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-氰基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((15，2 -2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺； 2-三氟甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；2-乙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-l-(lH-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((13，23)-3-环丙基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R) -2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；2-((lR，2R)-2-甲基-环丙基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-乙基_2_羟基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；2-((lR，2S)-2-甲基-环丙基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)_酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((13，21 )-3-环丙基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)_戊基]-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺；2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)_酰胺； 2_环丙基-5H-批略并[2, 3~b]批嚷-7-甲酸((IS, 2R) -3,3,3-二氣-2-轻基-1, 2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3，3，3-三氟-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(⑶-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-羟基甲基-丙基)_酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-甲氧基_2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环己基-乙基)_酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；2_环丙基-5H-批略并[2, 3~b]批嚷-7-甲酸((IS, 2S) -3,3,3-二氣-2-轻基-1, 2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-甲氧基甲基_2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-甲氧基甲基_2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(⑶-1-苯基-乙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-丁基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2-甲基-丙基)_酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-吡啶-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环丙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环丙基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环己基-丙基)_酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-氰基甲基_2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-氰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(环己基-环丙基-甲基)_酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-1，1，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸二环丙基甲基-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1-环丙基-2，2-二甲基-乙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-羟基-环戊基)_乙基]-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((11 ，21 )-2-羟基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((11 ，21 )-2-羟基-1，2-二甲基-戊基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R，3S)-1-环己基甲基-3-环丙基-2, 3- 二轻基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-氰基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(氰基-环丙基-甲基)_酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((IR，2R)-3-氰基-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)_酰胺； 3-环丙基_3_[(2-环丙基-5H-批咯并[2,3_b]卩比嗪-7-擬基)-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-2-甲基_1_三氟甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环戊基-乙基)_酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-环丙基-乙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-甲磺酰基_2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)_2_羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-氰基-环戊基)_乙基]-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-氰基-环戊基)-乙基]-酰胺； 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)_2_羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-环丙基-(1-羟基-环戊基)_甲基]-酰胺； 2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]批嗪_7_甲酸(1_环丙基-乙基)_酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1-环丙基-乙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸环己基甲基-酰胺；2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-酰 胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺； 2-(3，6_ 二氢-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-噻唑-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-吡啶-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-(4-氟-苯氧基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1_环丙基-乙基)_酰胺； 2-(2-氟-苯氧基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1_环丙基-乙基)_酰胺； 2-氰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-氰基-环己基)_乙基]-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-氰基-环己基)-乙基]-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-仲-丁基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺； 2- (2，4- 二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_甲酸((R) -1-环己基-乙基)-酰胺； 2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)_酰胺； 2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-仲-丁基)_酰胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2, 3-b]批嗪_7_甲酸((R) _1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-环己基-乙基)_酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺； 2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]批嗪_7_甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]批嗪_7_甲酸((R)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； . 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氰基-1-环丙基-乙基)-酰胺； .2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-酰胺； .2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺；.2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-羟基-环戊基)-乙基]-酰胺； . 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，.2-三甲基-乙基)-酰胺； .2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-环己基-乙基)_酰胺； .2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)_酰胺； .2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； . 2-(4-三氟甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； . 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3-甲磺酰基-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)_l，2，.2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-[l-(3-三氟甲基-苯基)-1Η-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-[1-(5-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-[l-(2-氟-5-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-[1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]批嗪_7_甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； . 2-(1-间-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[2, 3-b]批嗪_7_甲酸((S)-1, 2,.2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-[1-(3-乙基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]批嗪_7_甲酸((S)-1,.2，2_三甲基-丙基)-酰胺； .2-[l-(3-异丙基-苯基)-1Η-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_甲酸((S)_l，.2，2_三甲基-丙基)-酰胺； . 2-[1-(3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·T·亨德里克斯，J·C·赫尔曼，S·贾梅菲圭罗阿，R·K·孔德鲁，Y·娄，S·M·兰什，T·D·欧文斯，M·索思，C·W·伊，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：
国别省市：