本发明专利技术公开式I或II化合物，在式I或II中，X、m、Ar、R1和R2如本文所定义。所述化合物可用于治疗IRAK-介导的病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】, 5a]嘧啶和噻吩并嘧啶衍生物的制作方法
本专利技术涉及用于治疗与白介素-I受体相关激酶(IRAK)有关的自体免疫和炎症疾病的化合物，更具体而言，本专利技术涉及调节IRAK-I和/或IRAK-4功能的化合物。
技术介绍
含有TIR-域的细胞表面受体(例如TolI-样受体和IL-I以及IL-18受体)在先天免疫中起关键作用，并且与自体免疫的发病机理相关。例如，TLR能够识别致病的或内源的配体并且为树突细胞成熟以及向T细胞的抗原呈递提供必要的信号(13)。同样地，由这些受体介导信号的蛋白质也在自体免疫疾病的发病机理中发挥重要的作用。例如，MyD88( — 种直接与TIR域互相作用的衔接蛋白)缺失的小鼠更易受到细菌、真菌和寄生虫的感染。此外，MyD88缺失小鼠对于实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)以及链球菌细胞壁引起的关节炎具有抵抗力(7，11，18)。白介素-I受体相关激酶(IRAK)家族包含四个家族成员，即IRAK-1、IRAK-2、 IRAK-3/M和IRAK-4。所述蛋白质的特征在于具有典型的N-末端死亡域(death domain), 该域介导与MyD88-家族衔接蛋白和位于中心的激酶域之间的相互作用。尽管IRAK-I和 IRAK-4具有激酶活性，但是IRAK-2和IRAK-3/M却是无催化活性的。人们认为，IRAK-4在其上游同源受体活化后可以磷酸化IRAK-1，从而导致IRAK-I的活化与自磷酸化，接着磷酸化下游底物。IRAK-I的过磷酸化导致其由受体复合体中解离以及其最终泛素化和蛋白酶体降解。例如Pellino-2的下游底物的磷酸化最终引起MAPKs (如p38和c-Jun N-末端激酶 (JNK)和NF-kB)的活化，随后产生促炎细胞因子、趋化因子和破坏性酶(8，10，22)。IRAK-I和IRAK-4在先天免疫和自身免疫疾病中的作用逐渐显露。IRAK-4不稳定突变或无效突变的患者在TLR信号传输和促炎因子(如IL-I和TNF (2，3，5，17)以及抗病毒细胞因子(例如IFNa和IFN0 (27))的产生方面存在缺陷。所述患者显示对于革兰氏阳性细菌感染具有增加的易感性，但他们通常对于革兰氏阴性细菌、病毒和真菌感染具有抵抗力。相似地，IRAK-4缺陷小鼠在TLR和IL-I介导的细胞因子的产生和增加的对感染的易感性方面有缺陷。IRAK-I缺陷小鼠丧失对脂多聚(LPS)、IL-I、IL-18的相应，并且Th-I 发育受损(9)。此类小鼠对于实验性自身免疫脑脊髓炎具有抵抗力，显示极少的炎症或没有 CNS炎症。因此，调节IRAK-I和/或IRAK-4功能的化合物代表着开发用于治疗与IRAK介导的信号传导有关的炎症、细胞增生以及免疫相关的疾病和病症的治疗剂的有吸引力的途径，所述疾病和病症为例如风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、糖尿病、肥胖、过敏症、银屑病、哮喘、移植排斥、癌症和脓毒症。激活肥大细胞后，SYK酪氨酸激酶的活化在信号通路中是非常重要的 (J.A. Taylor 等，Molec. and Cell Biol.，1995，15，4149)。SYK 激酶活化和活性对于 Fe eRI (高亲和力IgE受体)介导的由肥大细胞中释放中介物起作用。因此，SYK激酶抑制剂可以阻断过敏和促炎介质和细胞因子的释放，并且可以用于治疗炎性和过敏性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、支气管炎、结膜炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、皮炎和过敏性鼻炎。
技术实现思路
本专利技术提供式I或式II化合物或其可药用盐权利要求1.式I或式II化合物或其可药用盐2.根据权利要求I中的化合物，其中R1为氢；(^_6烷基；(^_6烷氧基；羟基；羟基-CV6烷基；(^_6烷基-氨基；氨基-Cu烷基；氨基-Cu烷基-氨基；羟基-Cu烷基氨基，C3_6环烧基氣基；氣基擬基；齒代；轻基_(^_6烧基；或轻基_(^_6烧氧基。3.根据权利要求I或2中的化合物，其中R2为氢。4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中m为I.5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中Ar为被取代的苯基。6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中Ar为被独立选自下列的基团取代1、2或3次的苯基卤代；(V6烷基；卤代-CV6烷基α_6链烯基；(V6烷氧基；卤代-CV6烷氧基；轻基-CV6烷基；羟基-Cu烷基氨基；(^_6烷基-氨基；羟基；氨基；氨基-Cu烷基；氨基羰基；羟基-CV6烷氧基；羟基-Cu链烯基；(^_6烷氧基-Cu烷氧基；(^_6烷基磺酰基Α_6烷硫基；哌啶基，其中哌啶基被羟基、氨基、氨基-C^6烷基、羟基-CV6烷基或氨基羰基任选取代；苯基氨基羰基；羟基-Cm烷基氨基；环己基氧基，其中环己基被羟基、氨基、氨基-Cm烷基或轻基-Cu烧基任选取代；环戍氧基，其中环戍基被轻基、氨基、氨基-(V6烧基或轻基-Cu烧基任选取代；哌啶基氧基，其中哌啶基被羟基、氨基、氨基-Cu烷基、羟基-Cu烷基或氨基羰基任选取代；苯基，其中苯基被氨基、羟基、氨基-C^6烷基、羟基-Cu烷基或氨基羰基任选取代；吡咯烷基，其中吡咯烷基被羟基、氨基、氨基-Cu烷基、羟基-Cu烷基或氨基羰基任选取代；吡咯烷基氧基，其中吡咯烷基被羟基、氨基、氨基-CV6烷基、羟基-Cu烷基或氨基羰基任选取代；哌嗪基，其中哌嗪基被CV6烷基任选取代；噁唑-Cu烷氧基，其中噁唑被C1-S烧基任选取代；吗琳基；轻基-Cu烧基氣基擬基；C3_6环烧基；氣杂环庚烧基，其中氣杂环庚烷基被羟基、氨基、氨基-CV6烷基、羟基-CV6烷基或氨基羰基任选取代；苄基，其中苯基被氨基、羟基、氨基-Cu烷基、羟基-CV6烷基或氨基羰基任选取代；(V6烷氧基羰基-CV6烧氧基；和CV6烧基擬基氣基。7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中Ar为被卤代一次并被选自下列的基团取代一次的苯基卤代；(^_6烷基；卤代-CV6烷基；(^_6链烯基；cv6烷氧基；卤代-CV6烷氧基；羟基-Cu烷基；羟基-Cu烷基氨基；(V6烷基-氨基；羟基；氨基；氨基-Cu烷基；氨基羰基；羟基-CV6烷氧基；羟基-Cu链烯基；(V6烷氧基-Cu烷氧基；(V6烷基磺酰基；(V6烷硫基；哌啶基，其中哌啶基被羟基、氨基、氨基-CV6烷基、羟基-CV6烷基或氨基羰基任选取代；苯基氨基羰基；羟基-CV6烷基氨基；环己基氧基，其中环己基被羟基、氨基、氨基-CV6烷基或羟基-CV6烷基任选取代；环戊氧基，其中环戊基被羟基、氨基、氨基-Cu烷基或羟基-Cu烷基任选取代；哌啶基氧基，其中哌啶基被羟基、氨基、氨基-Cu烷基、羟基-Cu烷基或氨基羰基任选取代；苯基，其中苯基被氨基、羟基、氨基-CV6烷基、羟基-Cu烷基或氨基羰基任选取代；吡咯烷基，其中吡咯烷基被羟基、氨基、氨基-CV6烷基、羟基-CV6烷基或氨基羰基任选取代；吡咯烷基氧基，其中吡咯烷基被羟基、氨基、氨基-Cu烷基、羟基-CV6烷基或氨基羰基任选取代；哌嗪基，其中哌嗪基被Cp6烷基任选取代；噁唑-CV6烷氧基，其中噁唑被Cu烷基任选取代；吗啉基；轻基-CV6烷基氨基羰基；c3_6环烷基；氮杂环庚烷基，其中氮杂环庚烷基被羟基、氨基、氨基-C本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·阿罗拉，S·陈，J·C·赫尔曼，A·库格斯塔特，S·S·拉巴迪，C·J·J·林，M·C·卢卡斯，A·G·穆尔，E·帕普，F·X·塔拉马斯，J·万纳，Y·翟，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。