本发明专利技术提供了由通式I表示的作为NIR敏化剂用于光动力治疗和诊断，生物和工业应用的新的卟啉衍生物和/或其药学上可接受的衍生物。这些卟啉衍生物在生物发色团没有吸收的区域具有吸收(400-700nm)和发射(600-750nm)，且因此可用作理想的用于生物学中医学应用的NIR?PDT试剂和荧光传感器的候选物。这些染料上的取代基例如羟基和乙醇基单元使得其具有两亲性因此提高了其在水性介质中的溶解度以及细胞吸收和定位。这些染料在黑暗中无毒而且对肿瘤细胞显示了高度选择性以及对细胞核染色非常迅速。因此，这些卟啉衍生物在光动力治疗和诊断，生物和工业应用中作为NIR?PDT荧光传感器非常有用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及卟啉衍生物，其用作在光动力治疗、诊断、和生物学、生物化学和工业应用中的PDT试剂和近红外(NIR)荧光探针。更具体地，本专利技术也涉及一种制备通式I的卟啉衍生物的方法和其在光动力应用中用作近红外荧光探针用于人或动物中的癌症和其他疾病的检测。
技术介绍
光动力学疗法(TOT)是一种快速发展的用于诊断和治疗肿瘤和非肿瘤疾病的方式，而且其涉及通过光敏剂(photosensitizing agent)、光和氧的相互作用的光化学反应的应用来治疗恶性或良性疾病。PDT有两个步骤的过程。在第一个步骤，光敏剂通过多个途径之一(例如，局部、口服、静脉内)给药患者，而且可被靶细胞吸收。第二个步骤涉及在的存在下，具体波长的光直接作用于靶组织活化光敏剂。由于光敏剂首选通过过度增殖组织吸收而且光源直接作用于病变组织，PDT可同时实现选择性和对邻近健康结构最小损害。参考文献可见例如 Lane, N. Scientific American 2003,38,45 ；Bonnett, R. Chem.Soc. Rev. 1995，24，19 ；Dougherty, T. J. Photochem. Photobiol. 1987，45，879 ;Kessel，D.；Dougherty, T.J. Phorphyrin Photosensitization ；Plenum Publishing Corp. New York，1983 ;Bissonette，R. ；Bergeron, A. ;Liu，Y. d. J Drugs. Dermatol. 2004，3，26-31 ; Jeffes，E. W. ；McCullough, J. L. ；Weinstein, G. D. ；Fergin, P. E. ；Nelson, J. S. ；Shull, T. F. Arch.Dermatol, 1997，133，727_732。该方法要求在光敏剂的存在下，使其能够被靶组织吸收，而且通过特定波长的光福射，产生对那些组织有毒性的高反应物质(reactive species)。光动力学疗法由于光动力方法的选择性，相对于许多其他常规疗法具有优势。在肿瘤组织中相对于正常组织中更敏感；这减少了对正常组织破坏的可能性。此外，通过使用光导纤维技术指导光特别作用于靶细胞和组织的能力进一步增加了该方法的选择性。而且，光敏剂的使用(直到用光辐射不产生响应)显著降低了副作用的可能性。参考文献可见如Jeffes，E. ff. ；McCullough, J. L. ；ffeinstein, G. D. ；Kaplan, R. ；Glazer, S. D. ；Taylor, J. R. J. Am.Acad. Dermatol, 2001,45,96-104 ；Kurwa, H. A. ；Yong-Gee, S. A. ；Seed, P. T. ；Markey, A. C.；Barlow, R. J. J. Am. Acad. Dermatol, 1999,41,414-8 ；Pariser, D. M. ；Lowe, N. J. ；Stewart,D.M, ；Jarratt, Μ. T. ；Lucky, A. ff. ;Pariser, R. J. J. Am. Acad. Dermatol, 2003,48, 227-32。在PDT中，对肿瘤组织的探测(诊断)当与通过肿瘤细胞凋亡或坏死的破坏(治疗)相比较时同等重要。近红外(NIR)染料作为探测癌症的荧光探针最近引起了很多兴趣。参考文献可见例如 Lin, Y. ；ffeissleder, R. ；and Tung, C. H. Bioconjugate Chem. 200213,605-610 ；Achilefu, S. ；Jimenez, Η. N. ；Dorshow, R. B. ；Bugaj, J. E. ；ffebb, E.G. ；ffilhelm, R. R. ；Rajagopalan, R. ； Johler, J. ；Erion, J. L. J. Med. Chem. 200245, 2003-2015 ；Mujumdar, S. R. ；Mujumdar, R. B. ；Grant, C. M. ；ffaggoner, A. S. Bioconjugate Chem. 1996,7，356-362。由于组织对NIR光是相对可透过的，近红外荧光成像(NIRF)和PDT能够分别探测和治疗甚至皮下肿瘤。在该背景下，本专利技术目的旨在开发用于生物学应用的基于卟啉的有效NIR吸收荧光探针。我们已合成出在NIR区域显示出吸收和发射的基于卟啉的分子且其具有取代基如羟基和乙醇基(glycolic group)，使得其具有两亲性因此提高了其溶解度、荧光强度和增强了其细胞摄取。在诊断技术中，给药染料且在治疗技术的情况下使其分布于体。然而，除了肿瘤选择性，在生理环境下，诊断技术中的敏化剂应当显示出显著的荧光产率。因此开发在长波区域具有强吸收、对正常组织无毒、在生理PH的缓冲剂中可溶而且显示高治疗效率的光敏剂仍然是期望的。而且可以靶向具体癌症细胞的功能分子设计是非常重要的，其原因在于其生物化学和生物医学应用。卟啉分子是目前研究的光敏化剂中的一种。卟啉是一种具有环状四吡咯母核的大环化合物。参考文献可见例如 Mahler, H. R. ；Cordes, E. H. Biological Chemistry, 2d ed. 1966,418 ；Jori, G. ；Reddi, E.1nt J Biochem，1993，25，1369-75。就其本身，卟啉通常被发现以双阴离子形式络合至金属离子上。四吡咯母核的独特性质赋予卟啉在许多生物系统中处于中心地位,其在许多生命过程中扮演了一个关键的角色。一些化合物对于基本生物学过程是非常重要的，例如叶绿素和血红素，其来源于卟啉核与金属离子的配位(coordination)。P卜啉能与许多种金属离子,包括钴、铜、铁、镁、镍、银和锌形成金属螯合物。血红素是一种卟啉的铁螯合物，而叶绿素和细菌叶绿素是镁螯合物。这些卟啉通常可从前体甘氨酸和丁二酰CoA合成得到。参考文献可见例如L. Stryer, Biochemistry, 2nd ed. 504-507(1981)。其进一步被证实亲水或亲油光敏剂强烈影响了光敏剂结合至靶细胞，而且因此影响其细胞毒性活性。参考文献可见例如Merchat et al. , J. Photochem. Photobiol. B =Biol, 35 :149-157 (1996)。现今已知的基于卟啉的光敏剂包括血卟啉衍生物 (HpD)以及被称为第一代光敏剂的光敏素(photofrin)。HpD面临的主要的缺陷包括(a)它是至少九种组分的混合物，(b)制备对于反应条件高度敏感以及(C)导致皮肤光过敏。其它的基于卩卜啉的光敏剂是5,10,15, 20-四(间轻基苯基)_ 二氢卩卜吩,商业名为foscan。它们现在的合成方法和其用途的已知技术对于很多预期应用是不合适的。这是真实的，部分由于需要高浓度的试剂和需要延长辐射周期。这些因素导致该方法是繁琐的和不本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.01.22 IN 124/DEL/20101.通式I的卟啉衍生物，2.一种如权利要求1所请求保护的通式I的卟啉衍生物的制备方法，其中 所述方法包括 a.将取代的苯甲醛与吡咯以1: 25mmol比例混合，然后在惰性气氛和避光下在25-30°C下搅拌15-20分钟的时间段； b.逐滴加入三氟乙酸至步骤(a)获得的反应混合物中，然后再搅拌20-30分钟的时间段； c.通过加入溶剂淬灭步骤(b)获得的混合物； d.使用氢氧化钠溶液中和步骤(C)获得的反应混合物中过量的三氟乙酸； e.从步骤(d)获得的反应混合物中分离有机层，然后用水洗涤以及用无水硫酸钠干燥以获得无水有机层； f.减压下浓缩步骤(e)获得的有机层以获得粘稠物质； g.在硅胶上用乙酸乙酯和己烷(2: 8)的混合物对步骤(f)获得的粘稠物质进行色谱，以获得取代的苯基二吡咯甲烷； h.将步骤(g)获得的取代的苯基二吡咯甲烷溶于取代的苯甲醛的溶剂中；1.缓慢加入三氟乙酸至步骤(...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·拉迈亚，S·C·卡鲁纳卡兰，J·S·瓦达坎彻里尔，C·K·塔瓦雷克尔，S·阿拉加，M·R·皮莱，S·A·奈尔，S·B·P·萨拉斯，M·C·拉奥，K·S·拉奥，
申请(专利权)人：科学与工业研究会，
类型：
国别省市：
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