螺吲哚啉抗寄生虫衍生物制造技术

本发明专利技术描述式(1A)、(1B)和(1C)的新型螺哌啶，其立体异构体，其兽医学上可接受的盐，其组合物，制造方法，和其在动物中作为抗寄生虫药的用途。变量A、R1、R2、R3、R4、v、m、5和n如本文所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术描述具有杀寄生虫活性的新型双环和环状螺吲哚啉哌啶衍生物、其立体异构体和其兽医学上可接受的盐。本专利技术还涉及螺吲哚啉哌啶衍生物的制造方法、其组合物和其使用方法。
技术介绍
需要供动物使用的改进的抗寄生虫药，并且特别是需要改进的杀体内寄生虫药和杀体外寄生虫药。此外，需要方便施用并且含有所述抗寄生虫衍生物中的一种或多种的改进的局部和口服产品，所述抗寄生虫衍生物可用于有效地治疗体外寄生虫，例如昆虫(例如，蚤、虱和蝇)和螨虫(例如，螨和蜱)；和体内寄生虫，例如蠕虫(线虫、绦虫和吸虫)。本发明的新型衍生物特别可用于治疗动物中的寄生虫感染。存在可用于治疗各种蠕虫寄生虫感染的许多已知药物(或“驱虫剂”)，参见例如McKellar,Q.A.等,\Veterinaryanthelmintics:oldandnew,\Review:《寄生虫学趋势(TrendsinParasitology)》,20(10),456-61(2004年10月)。虽然许多寄生虫感染可以用已知药物治疗，但寄生虫抗性的进化发展可能使得所述药物随时间推移废弃，参见例如Jabbar,A.等,\Anthelminticresistance:thestateofplayrevisited,\《生命科学(LifeSciences)》,79,2413-31(2006)。此外，已知的药物可具有其他缺陷，例如有限的活性谱和需要重复治疗。螺吲哚啉-哌啶衍生物已经描述于WO2003/106457中。然而，未例示双环-螺哌啶。此外，WO2005/058897描述螺吲哚啉-哌啶，例如，数千种预见性描述的被甲基、羟基或氟取代的哌啶。实际制备并测试了五种化合物，其都不带有脲部分。此外，本申请中未指出如何制备双环化合物或者支持所述双环的生物数据。另外，WO2011/095581描述了非脲单环螺吲哚啉-哌啶并且WO2013/017678要求了双环化合物，然而，这些双环是通过硫原子连接的。这些申请公开未例示本专利技术的化合物。此外并且出乎意料地，申请人发现，脲-亚甲基部分和非取代的哌啶环(不包括N连接取代)对于牛VAChT受体具有降低的结合亲和力，而同时维持杀线虫活性，从而降低和/或防止哺乳动物毒性和发病率。尽管有效的广谱抗寄生虫药的可用性，但仍需要将克服抗性发展的无时不在的威胁的更安全、方便、有效、选择性和环境友好的产品。本专利技术克服现有化合物的性质的各种缺点中的一种或多种或者改进现有化合物的性质。
技术实现思路
本专利技术提供式(1A)、(1B)和(1C)化合物、其立体异构体(包括其所有对映异构体和非对映异构体)和其兽医学上可接受的盐，其充当杀体外寄生虫药和杀体内寄生虫药；因此可用于预防、治疗、抵御和控制动物中的螨虫和昆虫感染和侵染。式(1A)和式(1B)的化合物在本文中描述为双环化合物，而式(1C)化合物在本文中描述为单环化合物。另外，本专利技术涵盖以下疾病的控制和预防：蜱传疾病，例如，莱姆病、犬和牛边虫病、犬埃立克体病、犬立克次体病、犬和牛巴贝虫病、流行性牛流产、泰勒虫病，和其他寄生虫传播疾病，例如，利什曼病和蠕形螨病。在本专利技术的一个方面，提供式(1A)、式(1B)和式(1C)的化合物其中A是5元或6元部分饱和或饱和杂环，或5元至6元杂芳基环，或5元至6元部分饱和或饱和碳环，其中所述杂环和杂芳基环各自含有选自N、O或S的至少1至3个杂原子；v是CH或N，其中v中仅一个可能是N；R1选自C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂芳基、C0-C3烷基环烷基、C0-C3烷基杂环、C2-C4烯基芳基、C2-C4烯基杂芳基、C2-C4烯基环烷基和C2-C4烯基杂环；其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环R1部分单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基和C1-C6卤烷氧基；R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中所述R3环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分各自单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、羟基、-NR5R6、硝基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和异噁唑，其中所述异噁唑可被至少一个甲基进一步取代；R4是卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、氰基、C3-C6环烷基、NR5R6、S(O)2CF3、S(O)2CH3、SCF3、SF5、硝基、苯基、吡啶-2(1H)-酮、杂环和杂芳基，并且其中所述苯基和杂芳基部分可以进一步任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R5和R6各自独立地选自选自H和C1-C6烷基；m是整数1、2、3或4；n是整数0、1、2、3或4并且当n是2、3或4时，每个R4可能彼此相同或不同；其立体异构体和其兽医学上可接受的盐，其条件是当n是整数1时，则R4在式(1C)的环5位处不是氟或氯。在本专利技术的另一个方面是式(1A)化合物其中A、R1、R2、R3、R4、m和n中的每个如本文所定义，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。在本专利技术的另一个方面是式(1B)化合物其中A、R1、R2、R3、R4、m和n中的每个如本文所定义，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。在本专利技术的一个方面，式(1A)或式(1B)的环A选自其中R3如本文所定义，并且虚线(----)表示与吲哚啉部分的苯基环的连接点。在本专利技术的又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-1)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-2)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-3)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-4)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-5)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-6)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-7)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-8)。在又一个方面，式(1A)或式(1B)的环A是(A-9)。在本专利技术的另一个方面，特别是对于式(1A)和式(1B)的化合物，R1选自C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂芳基、C0-C3烷基杂环、C0-C3烷基环烷基、C2-C4烯基芳基、C2-C4烯基杂芳基、C2-C4烯基环烷基和C2-C4烯基杂环；其中每个C0-C3烷基-或C2-C4烯基-芳基、-杂芳基、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(1A)、式(1B)和式(1C)的化合物其中A是5元或6元部分饱和或饱和杂环，或5元至6元杂芳基环，或5元至6元部分饱和或饱和碳环，其中所述杂环和杂芳基环各自含有选自N、O或S的至少1至3个杂原子；v是CH或N，其中v中仅一个可能是N；R1选自C0‑C3烷基芳基、C0‑C3烷基杂芳基、C0‑C3烷基环烷基、C0‑C3烷基杂环、C2‑C4烯基芳基、C2‑C4烯基杂芳基、C2‑C4烯基环烷基和C2‑C4烯基杂环；其中每个环烷基、芳基、杂芳基或杂环R1部分单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤基、C1‑C6卤烷基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和C1‑C6卤烷氧基；R2选自氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤烷基和C1‑C6卤烷氧基；R3选自C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中所述R3环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分各自单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、羟基、‑NR5R6、硝基、氰基、C1‑C6卤烷基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤烷氧基和异噁唑，其中所述异噁唑可被至少一个甲基进一步取代；R4是卤基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤烷氧基、氰基、C3‑C6环烷基、NR5R6、S(O)2CF3、S(O)2CH3、SCF3、SF5、硝基、苯基、吡啶‑2(1H)‑酮、杂环和杂芳基，并且其中所述苯基和杂芳基部分可以进一步任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、氰基、C1‑C6卤烷基、C1‑C6烷基和C1‑C6烷氧基；R5和R6各自独立地选自选自H和C1‑C6烷基；m是整数1、2、3或4；n是整数0、1、2、3或4，并且当n是2、3或4时，每个R4可能彼此相同或不同；其立体异构体和其兽医学上可接受的盐，其条件是当n是整数1时，则R4在式(1C)的环5位处不是氟或氯；其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.24 US 61/920,5511.一种式(1A)、式(1B)和式(1C)的化合物
其中
A是5元或6元部分饱和或饱和杂环，或5元至6元杂芳基环，或5元至6元部分饱和或饱和
碳环，其中所述杂环和杂芳基环各自含有选自N、O或S的至少1至3个杂原子；
v是CH或N，其中v中仅一个可能是N；
R1选自C0-C3烷基芳基、C0-C3烷基杂芳基、C0-C3烷基环烷基、C0-C3烷基杂环、C2-C4烯基芳
基、C2-C4烯基杂芳基、C2-C4烯基环烷基和C2-C4烯基杂环；其中每个环烷基、芳基、杂芳基或
杂环R1部分单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、卤基、C1-C6卤烷
基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基和C1-C6卤烷氧基；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中所述R3环烷基、芳基、杂芳基
和杂环部分各自单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、羟基、-
NR5R6、硝基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和异噁唑，其中所述
异噁唑可被至少一个甲基进一步取代；
R4是卤基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、氰基、C3-C6环烷基、
NR5R6、S(O)2CF3、S(O)2CH3、SCF3、SF5、硝基、苯基、吡啶-2(1H)-酮、杂环和杂芳基，并且其中所
述苯基和杂芳基部分可以进一步任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤基、氰
基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R5和R6各自独立地选自选自H和C1-C6烷基；
m是整数1、2、3或4；
n是整数0、1、2、3或4，并且当n是2、3或4时，每个R4可能彼此相同或不同；
其立体异构体和其兽医学上可接受的盐，其条件是当n是整数1时，则R4在式(1C)的环5
位处不是氟或氯；其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中环A选自
其中虚线(----)表示连接点。
3.如权利要求2所述的化合物，它是式(1A)化合物，其中
R1是C2烯基苯基、C2烯基吡啶基或喹啉基，各自单独地和任选地被至少一个取代基取
代，所述取代基选自氰基、卤基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；和
R2是氢；其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的化合物，其选自：
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6,8-二氢螺[呋喃并
[3,4-g]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2',3'-二氢螺[哌啶-
4,9'-[1,4]二噁英并[2,3-e]吲哚]-7'(8'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(吡啶-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-
e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(嘧啶-2-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-
e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-苄基-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'
(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(4-氟苄基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲
哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(4-硝基苄基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲
哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(4-羟基苄基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲
哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(吡嗪-2-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-
e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-(4-氯苄基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲
哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并
[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噻唑-5-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-
e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噻唑-2-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-
e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噻唑-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-
e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-(环己基甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲
哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-
噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-
噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-
噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噁唑-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-
e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(噁唑-5-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-
e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-异丁基螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'
(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-(环丙基甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲
哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-(环戊基甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲
哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(+/-)(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-
噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(+/-)(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-
噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(吡啶-3-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-
e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-N-(哒嗪-4-基甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-
e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,
5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并[4,
5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并
[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[哌啶-4,
8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并
[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2'-甲基螺[哌啶-4,8'-噻
唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-2'-甲基螺[哌啶-4,8'-噻
唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2'-甲基-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺
[哌啶-4,8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-2'-甲基螺[哌啶-4,
8'-噻唑并[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-溴吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,8'-噻唑并
[4,5-e]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)螺[异噻唑并[4,5-e]吲
哚-8,4'-哌啶]-6(7H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)螺[异噻唑
并[4,5-e]吲哚-8,4'-哌啶]-6(7H)-甲酰胺；
N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-((6-氟喹啉-2-基)甲基)螺[异噻唑并[4,5-e]吲哚-8,
4'-哌啶]-6(7H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-3'-甲基-3'H-螺[哌啶-4,
8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-3'-甲基-3'H-螺[哌啶-4,
8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-3'-甲基-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)烯丙基)-
3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'(7'H)-甲酰胺；和(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲
基)-1-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-3'-甲基-3'H-螺[哌啶-4,8'-吡咯并[3,2-e]吲唑]-6'
(7'H)-甲酰胺，其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
5.如权利要求2所述的化合物，它是式(1B)化合物，其中
R1是C2烯基苯基、C2烯基吡啶基或喹啉基，各自单独地和任选地被至少一个取代基取
代，所述取代基选自氰基、卤基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；和
R2是氢；其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的化合物，其选自：
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5,7-二氢螺[呋喃并
[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,
4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,
4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-5,7-二氢螺[呋喃并[3,
4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-5,7-二氢螺[呋喃并
[3,4-f]吲哚-3,4'-哌啶]-1(2H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[哌啶-4,7'-[1,3]二氧
杂环戊烯并[4,5-f]吲哚]-5'(6'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2',2'-二甲基螺[哌
啶-4,7'-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚]-5'(6'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-2',2'-二甲基螺[哌啶-4,
7'-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚]-5'(6'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2',3'-二氢螺[哌啶-
4,8'-[1,4]二噁英并[2,3-f]吲哚]-6'(7'H)-甲酰胺；和
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-2,5,6,7-四氢-1H-
螺[环戊二烯并[f]吲哚-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺，
其立体异构体，和其兽医学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，它是式(1C)化合物，其立体异构体，和其兽医学上可接
受的盐。
8.如权利要求7所述的式(1C)化合物，它是式(1C.a)、(1C.b)、(1C.c)和(1C.d)的化合
物，
其中
R1是喹啉基、萘基、C2烯基苯基或C2烯基吡啶基；各自单独地和任选地被至少一个取代
基取代，所述取代基选自氰基、卤基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基；
R2是氢或甲基；和
R3是吡啶基或噻唑基，各自单独地和任选地被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤
基、羟基、-NR5R6、硝基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基和异噁
唑，其中所述异噁唑可被至少一个甲基进一步取代；其立体异构体，和其兽医学上可接受的
盐。
9.如权利要求8所述的化合物，其选自：
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-5-(三氟甲氧基)螺
[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-4-(三氟甲基)螺[吲
哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-7-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺
[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-7-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氟苯基)烯丙基)-4-(三氟甲氧基)螺
[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,
4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,
4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚
啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,5-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,
4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,
4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-4,5-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)螺[吲哚啉-3,
4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-6'-甲氧基螺[哌啶-
4,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-螺[哌啶-4,
3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)螺[哌啶-4,
3'-吡咯并[3,2-b]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1-(3-(3,4-二氯苯基)烯丙基)-4'-甲氧基螺[哌啶-
4,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-6-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,
4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5,6-二氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,
4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-氯-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-6-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,
4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-5-氯-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-1'-(3-(4-氰基苯基)烯丙基)-6-(三氟甲基)螺
[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(2-(三氟甲氧基)苯
基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-
基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-
基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)螺[吲
哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)螺[吲哚
啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基磺酰基)螺
[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)螺[吲哚
啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲硫基)螺[吲哚
啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5-(噻唑-2-基)螺[吲哚
啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚
啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢吡
啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-5-环丙基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,
4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)螺[吲哚
啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基螺[哌啶-4,3'-吡
咯并[2,3-c]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-1-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-5'-氰基螺[哌啶-4,3'-吡
咯并[3,2-b]吡啶]-1'(2'H)-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)螺[吲哚
啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲硫基)螺[吲哚
啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-4-氟-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-6-(三氟甲基)螺
[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-苯基螺[吲哚啉-3,4'-
哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)螺[吲哚
啉-3,4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-4-环丙基-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)螺[吲哚啉-3,
4'-哌啶]-1-甲酰胺；
(E)-1'-(3-(4-氯苯基)烯丙基)-N-((2-氟吡啶-4-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：J文特，M考克斯，SMK希恩，MP柯蒂斯，T雷斯庞德克，RA尤因，GM凯恩，PD约翰逊，
申请(专利权)人：硕腾服务有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US