激酶抑制剂的结晶形式制造技术

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲的盐和其结晶形式是可用于治疗疾病例如癌症的药物组合物的合适的药物组分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及结晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的盐，制备结晶形式的方法，其药物制剂，和治疗癌症的方法。
技术介绍
有丝分裂是一种过程，通过这种过程，复制的染色体组的完整副本通过微管纺缍体装 置分离成两个子细胞。极光-激酶，其是染色体组稳定性所需要的关键有丝分裂调节剂，发现其在人肿瘤中被过度表达。因此，在治疗领域仍需要抑制极光-激酶的化合物、包含该抑制剂的组合物和治疗其间极光-激酶未被调节或过度表达的疾病的方法。蛋白的可逆磷酸化是介导真核细胞信号的主要生物化学机理之一。这种反应由蛋白激酶催化，该蛋白激酶将ATP的g-磷酸基转移至靶向蛋白的羟基上。在人染色体组存在518种这样的酶，其中 90种选择性催化酪氨酸羟基的磷酸化。胞液酪氨酸激酶存在于细胞内，然而受体酪氨酸激酶(RTKs)同时具有胞外和胞内域两者，且起跨膜细胞表面受体的作用。因此，RTKs介导细胞对环境信号的反应，便于广范围的细胞代谢过程(cellularprocess),包括增殖、迁移和存活。RTK信号途径通常被高度调节，但已经表明，它们的过度活化可促进癌细胞的生长、存活和转移。失调的RTK信号通过基因过度表达或突变发生，且与各种人癌症的进展有相互关系。VEGF受体(VEGFR)家族由三个RTK组成KDR(含有激酶嵌入域的受体；VEGFR2)，FLTl(FmS类酪氨酸激酶；VEGFRl)和FLT4 (VEGFR3)。这些受体介导血管内皮生长因子(VEGF-A, -B, -C, -D,-E和胎盘生长因子(PlGF))的生物功能，其是具有变化的亲合性的、结合VEGF受体的同源二聚体糖蛋白家族。KDR是VEGF-A的促有丝分裂、生成血管和提高渗透性效果的主要介质，下文称为VEGF。许多不同的细胞类型能够产生VEGF，但其生物活性主要通过KDR的内皮细胞选择性表达限定于血管系统。非意外地，VEGF/KDR轴是血管生成的主要介质，其是由先前存在的血管形成新血管的手段。FLTl与VEGF、VEGF-B和胎盘生长因子结合。除了内皮细胞之外，FLTl还在平滑肌细胞、单核白细胞和造血干细胞的表面上表达。FLTl信号的活化导致起源于骨髓的内皮祖细胞的活动，这些细胞补充到肿瘤中，它们在此促进新血管形成。FLT4介导该VEGF-C和VEGF-D的信号，其介导肿瘤-相关的淋巴管形成(淋巴管生成)。淋巴管是在转移病变期间癌细胞从实质固态瘤扩散的途径之一。PDGF 受体(PDGFR)家族由五个 RTK 组成，其是 PDGFR-a 和 _b、CSFlR、KIT 和 FLT3。CSF-1R由逆转录病毒癌基因v-fms的细胞同系物编码，且是巨噬细胞演变的主要调节剂。巨噬细胞是肿瘤基质(stroma)常见的组分，已经表明其可以以有益于肿瘤生长和转移病变的方式改变胞外基质。KIT由肠管中的造血祖细胞、柱状细胞、性细胞和起搏细胞表达(Cajal的间质细胞)。其通过两种常规机理促进肿瘤进程，即通过其配体干细胞生长因子(SCF)的自分泌刺激作用和通过导致配体非依赖性激酶活性的突变。FLT3通常在造血干细胞上表达，在其中，其与FLT3配体(FL)的相互作用刺激干细胞存活、增殖和分化。除了在各种白血病细胞中被过度表达之外，FLT3通常还在血液学恶性肿瘤中突变,大约三分之一患有急性骨髓性白血病(AML)的患者隐藏有活化突变。因此，确认有效的小分子化合物是合乎需要的，这种化合物通过调节酪氨酸激酶活性来特异性抑制信号转导和细胞增殖，从而调整和调节异常或不适当的细胞增殖、分化 或代谢。尤其是，确认特异性抑制酪氨酸激酶功能的方法和化合物可能是有益的，这种酪氨酸激酶功能对能够导致浮肿、腹水、渗出、溢泌和大分子的溢出和基质沉积以及相关病症的生成血管过程或形成脉管渗透性过高是必不可少的。已经鉴定的抑制蛋白激酶例如极光-激酶和激酶的VEGFR和TOGFR家族的化合物，包括N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶_3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲。这些化合物和生产它们的方法公开在美国专利申请No. 12/632183(在下文称作“’183申请”)中，本文以引证的方式包括其全部内容。现在已经发现N- (4- {4-氨基-7-[1- (2_羟乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3, 2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的盐可以转变为结晶形式，其可以有利地作为癌症治疗的活性药物组分使用。为了此目的，这些结晶形式可转变为药物制剂。结晶形式是分子的彼此相对位置是按照三维点阵结构组织起来的形式。多晶型物是由在固态时分子的不同排列产生的同样化合物的不同结晶形式。多晶型物彼此的物理性能不同，而不是它们的化学组成不同。在合适的药物剂型的研发中对多晶型现象特别感兴趣。某些多晶形式可以显示出优良的稳定性和耐藏性，导致提高药物产品的贮存期限。此外，某些多晶形式更容易以高纯度大批量制备。决定性地，活性药物组分的多晶型物可以具有不同的水溶性和溶解速率，由于同样化合物的在多晶型物之间在生物利用率方面的潜在区别，其可以具有治疗学后果。本专利技术提供了结晶形式的N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羟乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的盐，具有下列一或多种特性的有益性能能够被配制成药物剂型，在药物剂型中充足的贮存期限，和/或具有以药物剂型有效地给予的能力。本专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供了固体结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-批唑_4_基]噻吩并[3，2-c]批唳_3_基}苯基)-N’- (3-氟苯基)服丙二酸盐。在一个实施方案中，本专利技术提供了固体结晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲L-酒石酸盐。在一个实施方案中，本专利技术提供了固体结晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l_(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲HCl盐。在一个实施方案中，本专利技术提供了固体结晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸盐。在一个实施方案中，本专利技术提供了固体结晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲酒石酸氢盐。在一个实施方案中，本专利技术提供了固体结晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲丙二酸氢盐。在一个实施方案中，本专利技术提供了固体结晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲抗坏血酸盐。在一个实施方案中，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.09 US 61/353,1701.固体结晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]卩比唳-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)服丙二酸盐。2.化合物N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲丙二酸盐，其中结晶形式是I型，特征至少在于在下列的任何一个或多个位置处的粉末X射线衍射峰6. 14，10. 70，19. 54，21. 22，23. 14，24.00° 2 Θ，± O. 2° 2 Θ。3.权利要求2的化合物，其中结晶形式是I型，特征至少在于在每个所述位置具有粉末X射线衍射峰。4.权利要求2的化合物，其中结晶形式是I型，特征至少在于在每个所述位置具有粉末 X 射线衍射峰6. 14，9. 36，10. 70，11. 68，12. 28，13. 30，16. 32，16. 54，16. 97，18. 47，19.54，21. 22，21. 50，23. 14，23. 46，23. 68，24. 00° 2 Θ，± O. 2。2Θ。5.权利要求1-4的任一项的化合物，其中结晶形式是四水合物。6.药物组合物，包含权利要求1-5的任一项的化合物和一或多种可药用赋形剂。7.制备权利要求1-5任一项的固体结晶形式的N-(4- {4-氨基-7-[1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲丙二酸盐的方法，其中结晶形式是II型，包括 a)提供包括⑴N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲丙二酸氢盐固体，水，和四氢呋喃的混合物； b)得到存在于混合物中的I型结晶形式的N-(4-{4-氨基_7_[1_(2-轻乙基)-1H-批唑-4-基]噻吩并[3，2-c]批唳_3_基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)服丙二酸盐。8.权利要求7的方法，进一步包括分离固体结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲丙二酸盐，其中结晶形式是I型。9.在哺乳动物中治疗癌症的方法,包括给予具有该疾病的患者治疗有效量的(a)固体结晶形式的N- (4- {4-氨基-7-[1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲丙二酸盐，其中结晶形式是I型，特征至少在于在下列的任何一个或多个位置处的粉末X射线衍射峰6. 14，10. 70，19. 54，21. 22，23.14，24. 00° 2Θ，± O. 2° 2 Θ或(b)药物组合物，包括固体结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲丙二酸盐，其中结晶形式是I型，特征至少在于在下列的任何一个或多个位置处的粉末 X 射线衍射峰6. 14，10. 70，19. 54，21. 22，23. 14，24. 00° 2 Θ，± O. 2。 2 Θ 和一或多种可药用赋形剂。10.权利要求9的方法，其中晶体N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲丙二酸盐I型或药物组合物是通过下列途径给药的口服，肠胃外，舌下，口腔，鼻内的，肺部，局部，透皮，皮内，眼睛，耳部，直肠，阴道，胃内，颅内，滑膜内，或关节内的途径。11.权利要求9的方法，其中癌症是骨髓增生异常综合征，急性骨髓性白血病，结肠直肠癌，非小细胞肺癌，和卵巢癌。12.固体结晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]批唳-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲L-酒石酸盐。13.固体结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲L-酒石酸盐化合物，其中结晶形式是II型，特征至少在于在下列的任何一个或多个位置处的粉末X射线衍射峰6. 21，8. 88，10. 28，10.64,19. 18,20. 58,21. 16,21. 38,21. 75,22. 50,22. 86,23. 86,24. 50,24. 92 。 2 Θ , +O.2° 2Θ。14.权利要求13的化合物，其中结晶形式是II型，特征至少在于在每个所述位置具有粉末X射线衍射峰。15.权利要求13的化合物，其中结晶形式是II型，特征至少在于在每个所述位置具有粉末 X 射线衍射峰6. 21，8. 88，10. 28，10. 64，11. 96，12. 44，12. 76，15. 93，18. 48，19. 18，20. 58，21. 16，21. 38，21. 75，22. 50，22. 86，23. 86，24. 50，24. 92° 2 Θ，± O. 2。2Θ。16.权利要求12-15的任一项的化合物，其中结晶形式是四水合物。17.药物组合物，包含权利要求12-16的任一项的化合物和一或多种可药用赋形剂。18.制备权利要求12-16任一项的固体结晶形式的N-(4- {4-氨基-7-[1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲L-酒石酸盐的方法，其中结晶形式是II型，包括 a)提供包括⑴N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲L-酒石酸氢盐固体，水，和四氢呋喃的混合物；和 b)得到存在于混合物中的II型结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-轻乙基)-1H-批唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲L-酒石酸盐。19.权利要求20的方法，进一步包括分离固体结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲L-酒石酸盐，其中结晶形式是II型。20.在哺乳动物中治疗癌症的方法，包括给予具有该疾病的患者治疗有效量的(a)固体结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲L-酒石酸盐，其中结晶形式是II型，特征至少在于在下列的任何一个或多个位置处的粉末X射线衍射峰6. 21，8. 88，10. 28，10. 64，19. 18，20.58，21. 16，21. 38，21. 75，22. 50，22. 86，23. 86，24. 50，24. 92° 2 Θ，± O. 2 ° 2Θ 或(b)包括固体结晶形式的N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲L-酒石酸盐和一或多种可药用赋形剂的药物组合物，其中结晶形式是II型，特征至少在于在下列的任何一个或多个位置处的粉末X射线衍射峰86. 21，8. 88，10. 28，10. 64，19. 18,20. 58,21. 16,21. 38,21. 75,22. 50,22. 86，23.86，24. 50，24. 92° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。21.权利要求22的方法，其中晶体N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲L-酒石酸盐II型或药物组合物是通过下列途径给药的口服，肠胃外，舌下，口腔，鼻内的，肺部，局部，透皮，皮内，眼睛，耳部，直肠，阴道，胃内，颅内，滑膜内，或关节内的途径。22.权利要求22的方法，其中癌症是骨髓增生异常综合征，急性骨髓性白血病，结肠直肠癌，非小细胞肺癌，和卵巢癌。23.固体结晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]卩比唳-3-基}苯基)-N’ - (3-氣苯基)服HCl盐。24.固体结晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲HCl盐，其中结晶形式是III型，特征至少在于在下列的任何一个或多个位置处的粉末X射线衍射峰5. 80，8. 00，9. 71，13. 63， 16. 66,18. 69,19. 49,22. 35° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。25.权利要求24的化合物，其中结晶形式是III型，特征至少在于在每个所述位置具有粉末X射线衍射峰。26.权利要求24的化合物，其中结晶形式是III型，特征至少在于在每个所述位置具有粉末 X 射线衍射峰5. 80，6. 36，8. 00，9. 71，10. 22，13. 63，16. 66，18. 69，19. 49，19. 77，21.59,22. 35,22. 76° 2 Θ，± O. 2。2Θ。27.权利要求23-26的任一项的化合物，其中结晶形式是无水合的。28.药物组合物，包含权利要求23-27的任一项的化合物和一或多种可药用赋形剂。29.制备权利要求23-27任一项的固体结晶形式的N-(4-{4-氨基_7-[1-(2_羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲HCl盐的方法，其中结晶形式是III型，包括a)提供包括(i)N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c] 吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲游离碱固体，水，醇和盐酸的混合物；b)得到存在于混合物中的III型结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲HCl盐。30.权利要求29的方法，进一步包括分离固体结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲HCl盐，其中结晶形式是III型。31.在哺乳动物中治疗癌症的方法，包括给予具有该疾病的患者治疗有效量的(a) 固体结晶形式的N- (4- {4-氨基-7-[1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c] 吡啶_3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲HCl盐，其中结晶形式是III型，特征至少在于在下列的任何一个或多个位置处的粉末X射线衍射峰5. 80，8. 00,9. 71，13. 63，16. 66， 18. 69,19. 49,22. 35 ° 2 Θ，± O. 2 ° 2Θ 或(b)包括固体结晶形式的 N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3_氟苯基)脲HCl盐和一或多种可药用赋形剂的药物组合物，其中结晶形式是III型，特征至少在于在下列的任何一个或多个位置处的粉末X射线衍射峰5. 80，8. 00,9. 71，13. 63，16. 66，18.69,19. 49,22. 35° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。32.权利要求31的方法，其中晶体N-(4- {4-氨基-7-[1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲HCl盐III型或药物组合物是通过下列途径给药的口服，肠胃外，舌下，口腔，鼻内的，肺部，局部，透皮，皮内， 眼睛，耳部，直肠，阴道，胃内，颅内，滑膜内，或关节内的途径。33.权利要求31的方法，其中癌症是骨髓增生异常综合征，急性骨髓性白血病，结肠直肠癌，非小细胞肺癌，和卵巢癌。34.固体结晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]卩比唳-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸盐。35.固体结晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲甲磺酸盐，其中结晶形式是IV型，特征至少在于在下列的任何一个或多个位置处的粉末X射线衍射峰5. 37，7. 40，10. 69，·18.39，18. 78，20. 42，2L 20° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。36.权利要求35的化合物，其中结晶形式IV型，特征至少在于在每个所述位置具有粉末X射线衍射峰。37.权利要求35的化合物，其中结晶形式IV型，特征至少在于在每个所述位置具有粉末 X 射线衍射峰5. 37，7. 40，10. 69，11. 92，14. 31，16. 04，18. 02，18. 39，18. 78,20. 42，·21. 20° 2 Θ，± O. 2° 2 Θ。38.权利要求34-37的任一项的化合物，其中结晶形式是无水合的。39.药物组合物，包含权利要求34-38的任一项的化合物和一或多种可药用赋形剂。40.制备权利要求34-38任一项的固体结晶形式的N-(4-{4-氨基_7-[1-(2_羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸盐的方法，其中结晶形式是IV型，包括 a)提供包括⑴N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲游离碱固体，二甲基甲酰胺，甲磺酸和乙腈的混合物； b)得到存在于混合物中的IV型结晶形式的N-(4- {4-氨基-7-[1- (2-轻乙基)-1H-批唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸盐。41.权利要求40的方法，进一步包括分离固体结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲甲磺酸盐，其中结晶形式是IV型。42.制备权利要求34-38任一项的固体结晶形式的N-(4-{4-氨基_7_[1_(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸盐的方法，其中结晶形式是IV型，包括 a)提供包括⑴N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲游离碱固体，甲磺酸，和乙酸乙酯的混合物； b)得到存在于混合物中的IV型结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-轻乙基)-1H-批唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸盐。43.权利要求42的方法，进一步包括分离固体结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲甲磺酸盐，其中结晶形式是IV型。44.在哺乳动物中治疗癌症的方法,包括给予具有该疾病的患者治疗有效量的(a)固体结晶形式的N- (4- {4-氨基-7-[1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲甲磺酸盐，其中结晶形式是IV型，特征至少在于在下列的任何一个或多个位置处的粉末X射线衍射峰5. 37，7. 40，10. 69，18. 39，·18.78，20. 42，21. 20° 2 Θ，± O. 2 ° 2Θ 或(b)包括固体结晶形式的 N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲HCl盐和一或多种可药用赋形剂的药物组合物，其中结晶形式是II型，特征至少在于在下列的任何一个或多个位置处的粉末X射线衍射峰5. 37，7. ·40，10. 69，18. 39，·18.78,20. 42,21. 20° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。45.权利要求44的方法，其中晶体N-(4- {4-氨基-7-[1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸盐IV型或药物组合物是通过下列途径给药的口服，肠胃外，舌下，口腔，鼻内的，肺部，局部，透皮，皮内， 眼睛，耳部，直肠，阴道，胃内，颅内，滑膜内，或关节内的途径。46.权利要求44的方法，其中癌症是骨髓增生异常综合征，急性骨髓性白血病，结肠直肠癌，非小细胞肺癌，和卵巢癌。47.固体结晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]批唳-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲L-酒石酸氢盐。48.固体结晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲L-酒石酸氢盐，其中结晶形式是V型， 特征至少在于在下列的任何一个或多个位置处的粉末X射线衍射峰3. 04，3. 80，7. 62，16.12,23. 58° 2 Θ，± O. 2° 2 Θ。49.权利要求48的化合物，其中结晶形式是V型，特征至少在于在每个所述位置处的粉末X射线衍射峰。50.权利要求48的化合物，其中结晶形式是V型，特征至少在于在每个所述位置处的粉末 X 射线衍射峰2. 70，3. 04，3. 80，5. 64，6. 58，7. 62，16. 12，16. 55，18. 68，19. 10，19.83，21· 81，23· 00，23· 58° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。51.权利要求47-50的任一项的化合物，其中结晶形式是无水合的。52.药物组合物，包含权利要求47-51的任一项的化合物和一或多种可药用赋形剂。53.制备权利要求47-50任一项的固体结晶形式的N-(4- {4-氨基_7_[1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲L-酒石酸氢盐的方法，其中结晶形式是V型，包括a)提供包括(i)N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c] 吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲游离碱固体，四氢呋喃，水和L-酒石酸的混合物；b)得到存在于混合物中的V型结晶形式的N-(4- {4-氨基-7-[1- (2-轻乙基)-1H-批唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲L-酒石酸氢盐。54.权利要求53的方法，进一步包括分离固体结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲L-酒石酸氢盐，其中结晶形式是V型。55.在哺乳动物中治疗癌症的方法，包括给予具有该疾病的患者治疗有效量的(a)固体结晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲L-酒石...

【专利技术属性】
技术研发人员：GGZ张，PJ布拉克迈尔，AY谢赫，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，
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