作为抗癌试剂的新型1,3,5‑三嗪基PI3K抑制剂及其制备方法技术

本发明专利技术描述了通式1的杂环化合物及其制备方法。本发明专利技术描述了抑制磷酸肌醇3‑激酶(PI3K)并可用作抗癌剂的通式1。

As a new type of 1,3,5 anticancer agent three triazine based PI3K inhibitors and preparation method thereof

The present invention describes the heterocyclic compound of the general formula 1 and its preparation method. The invention describes the inhibition of phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) and formula can be used as anticancer agents 1.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗癌试剂的新型1,3,5-三嗪基PI3K抑制剂及其制备方法
本专利技术涉及新型含有1，3，5-取代三嗪的通式1的杂环化合物，其抑制磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase，PI3K)。本专利技术还涉及上述化合物的制备方法以及其作为癌症治疗的试剂或药物的用途。
技术介绍
在细胞水平，磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)信号传导(signalling)有助于许多重要进程，如细胞周期进程，细胞生长，存活和迁移以及细胞内膜泡运输。所述PI3K代表脂质激酶家族，其根据结构和底物特异性可被分为三个亚科，即I类，II类和III类(Liuetal.，Naturereviewdrugdiscovery，2009，8，627；Courtenyetal.，JClinOncol，2010，28，1075)。所述I类的PI3K是脂质激酶中研究最为广泛的，其是异源二聚体蛋白质；各该类的PI3K含有一个较小的调节结构域和一个较大的110kDa的催化结构域，这发生在可区分的p110α，p110β，p110γ，p110δ四个异构体中(Walkeretal.，Mol.Cell2000，6，909)。而且，能够减弱PI3K信号传导的异构体选择性抑制剂对于癌症、炎症(Barberetal.，Nat.Med.2005，11，933)、心血管疾病和自身免疫性疾病的治疗应具有显著的治疗潜力。对于癌症，证据表明对1A类PI3激酶p110α的抑制似乎是最适合作为目标的，因为在许多癌症中，p110α异构体是被扩增和激活的(Stephensetal.，Curr.Opin.Pharmacol.2005，5，357)。在最近的十年中，已经发现许多小分子作为PI3K异构体的抑制剂，并提供新的机会作为治疗剂。一些所述小分子目前处于针对不同类型癌症的I期或II期临床试验中。实例包括诺华公司(Novartis)开发的NVP-BEZ235(Garcia-Echeverriaetal.，W02006/122806A2)，由诺华公司开发的NVP-BGT226(Kwangetal.，Clincancerres.2011，17(22)，7114)，由Exelixis公司开发的XL-147，XL-765(P.Wuetal.，Eur.J.Med.Chem.2011，46，5540)，Genentech公司开发的GDC0941(Adrianetal.，J.Med.Chem.2008，51，5522)，由辉瑞公司(Pfizer)开发的PKI-587(Mallonetal.，Clincancerres.2011，17(10)，3194)，GSK公司开发的GSK1059615(StevenD.Knightetal.，ACSMed.Chem.Lett.2010，1，39)，由全药工业株式会社(Zenyakukogyo)开发的ZSTK474(Yaguchietal.，J.Natl.Cancerinst.2006，98，545；Kongetal.，Cancersci.2007，98，1439；Gordonetal.，J.Med.Chem.2011，54，7105-7126；Gordonetal.，WO2010/110686A1；Vladimiretal.，WO2011/135520A1；Gordonetal.，WO2010/110685A2；Venkatesanetal.，W02009/143317A1)等。虽然有许多PI3K抑制剂处于临床前试验和不同的临床试验中，但仍然需要寻找新的用于癌症治疗的PI3K抑制剂。专利技术目的本专利技术的主要目的在于提供作为抗癌剂的含有1，3，5-取代三嗪的杂环化合物。而本专利技术的另一目的在于提供新型1，3，5-取代三嗪基化合物的制备方法。而本专利技术的另一目的在于提供治疗癌症的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及含有杂环化合物的1，3，5-取代三嗪，其制备方法以及作为治疗癌症药物的用途。在第一方面，本专利技术涉及具有通式1的化合物：其中取代基‘S1’选自式1a或1b以及取代基‘S2’选自由式1c组成的组‘X’独立地选自NR3，O或CH2，‘R1’，‘R2'独立地选自未取代/取代的C1-C14烷基，未取代/取代的C2至C14酰基，未取代/取代的苯环，并且进一步的取代包括任意以下原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基等，可以在任意可取代位置进行单取代，双取代或多取代，R3独立地选自H，未取代/取代的C1-C14烷基，未取代/取代的C2至C14酰基，未取代/取代的苯环，并且进一步的取代包括任意以下原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基等，可以在任意可取代位置进行单取代，双取代或多取代，独立地选自以下任意未取代/取代的N-杂环，例如吲哚基，三唑基，吡咯基，咪唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，噻唑基等，通过N原子或环上任意可取代位置连接，并且进一步的取代的杂环包括任意以下原子或基团例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基，‘Ar'独立地选自未取代/取代的苯基，未取代/取代的萘基并且通过任意可取代的环位置连接，以及进一步的取代选自任意以下原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基，‘Hetero-Ar’独立地选自任意未取代/取代的杂环，例如吡啶基，三唑基，三嗪基，嘧啶基，哒嗪基，恶唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并恶唑基以及苯并噻唑基，吲哚基，苯并三唑基，苯并咪唑基等，并且通过任意可取代的环位置连接，并且进一步取代的杂环包含以下任意原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基，R4，R5，R6，R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式1的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.20 IN 3369/DEL/20141.一种通式1的化合物，其中，取代基‘S1’选自式1a或1b以及取代基‘S2’由式1c表示其中‘X’独立地选自NR3，O或CH2，‘R1’，‘R2’独立地选自未取代/取代的C1-C14烷基，未取代/取代的C2至C14酰基，未取代/取代的苯环，并且进一步的取代包括任意以下原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基等，在任意可取代位置进行单取代，双取代或多取代，R3独立地选自H，未取代/取代的C1-C14烷基，未取代/取代的C2至C14酰基，未取代/取代的苯环，并且进一步的取代包括任意以下原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基等，在任意可取代位置进行单取代，双取代或多取代，独立地选自以下任意未取代/取代的N-杂环，例如吲哚基，三唑基，吡咯基，咪唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，噻唑基等，通过N原子或任意可取代的环位置连接，并且进一步取代的杂环包括任意以下原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基，‘Ar'独立地选自未取代/取代的苯基，未取代/取代的萘基，并且通过任意可取代的环位置连接，并且进一步的取代选自任意以下原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基，‘Hetero-Ar'独立地选自任意未取代或取代的杂环，例如吡啶基，三唑基，三嗪基，嘧啶基，哒嗪基，恶唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并恶唑基以及苯并噻唑基，吲哚基，苯并三唑基，苯并咪唑基等，并且通过任意可取代的环位置连接，并且进一步取代的杂环包含以下任意原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R14，R17独立地选自以下任意取代基，例如H，C1-C10的直链烷基链，C3-C10的支链烷基链，未取代/取代的苯环。2.如权利要求1所述的通式1的化合物，包括具有式1A和式1B的组，‘X’独立地选自NR3，O或CH2，‘R1，R2'独立地选自任意以下原子或基团，未取代/取代的C1-C14烷基，未取代/取代的C2至C14酰基，未取代/取代的苯环，未取代/取代的杂环，并且进一步的取代包括任意以下原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基，在任意可取代位置进行单取代，双取代或多取代，R3独立地选自H，未取代/取代的C1-C14烷基，未取代/取代的C2至C14酰基，未取代/取代的苯环，并且进一步的取代包括任意以下原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基，在任意可取代位置进行单取代，双取代或多取代，独立地选自以下任意未取代/取代的N-杂环，例如吲哚基，三唑基，吡咯基，咪唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，噻唑基等，通过N原子或任意可取代的环位置连接，并且进一步取代的杂环包含任意以下原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基，‘Ar'独立地选自未取代/取代的苯基，未取代/取代的萘基，并且通过任意可取代的环位置连接，并且进一步的取代选自任意以下原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基，‘Hetero-Ar'独立地选自任意未取代或取代的杂环，例如吡啶基，三唑基，三嗪基，嘧啶基，哒嗪基，恶唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并恶唑基以及苯并噻唑基，吲哚基，苯并三唑基，苯并咪唑基等，并且通过任意可取代的环位置连接，并且进一步取代的杂环包含任意以下原子或基团，例如F，Cl，Br，I，CN，NR4R5，CF3，CHCF2，CH2F，OCF3，OCH2CF3，OR6，NO2，NO，CHR7R8，C1至C14的烷基链，COOR9，CHO，COR10，COCF3，COCH2CF3，SR11，SOR12，SO2R13，SONR14R15，SO2NR14R17，环烷基，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R14，R17独立地选自任意以下取代基，例如H，C1-C10的直链烷基链，C3-C10的支链烷基链，未取代/取代的苯环。3.如权利要求1所述的通式1的化合物，其中式1A和1B的代表性化合物，包括：4-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-6-吗啉基-N-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物1A1，表1)4-(4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-6-吗啉基-N-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物1A2，表1)4-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物1A3，表1)2，2，2-三氟-N-(4-吗啉基-6-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-苯基乙酰胺(化合物1A4，表1)2，2，2-三氟-N-(4-氟苯基)-N-(4-吗啉基-6-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)乙酰胺(化合物1A5，表1)2，2，2-三氟-N-(4-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物1A6，表1)2，2，2-三氟-N-(4-吗啉基-6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-苯基乙酰胺(化合物1A7，表1)2，2，2-三氟-N-(4-吗啉基-6-(4-(对-甲基苯氧基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-苯基乙酰胺(化合物1A8，表1)2，2，2-三氟-N-(4-吗啉基-6-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-苯基乙酰胺(化合物1A9，表1)2，2，2-三氟-N-(4-吗啉基-6-(4-(2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-苯基乙酰胺(化合物1A10，表1)2，2，2-三氟-N-甲基-N-(4-吗啉基-6-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)乙酰胺(化合物1A11，表2)2，2，2-三氟-N-(4-吗啉基-6-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙酰基)乙酰胺(化合物1A12，表2)2，2，2-三氟-N-(4-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙酰基)乙酰胺(化合物1A13，表2)2，2，2-三氟-N-(4-(4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙酰基)乙酰胺(化合物1A14，表2)2，2，2-三氟-N-(4-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-吗啉基-1，3，5-三嗪-2-基)-N-甲基乙酰胺(化合物1A15，表2)N，N-二甲基-4-吗啉基-6-(4-(对-甲基苯氧基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物1A16，表2)4-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基)-N，N-二甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物1A17，表2)4-吗啉基-6-(4-苯氧基哌啶-1-基)-N，N-二苯基-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物1A18，表2)4-吗啉基-N，N-二苯基-6-(4-(2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物1A19，表2)4-吗啉基-N，N-二苯基-6-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(化合物1A20，表2)4-(4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉(化合物1B1，表3)4-(4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉(化合物1B2，表3)4-(4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-(4-(4-三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉(化合物1B3，表3)4-(4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-(4-(2-三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉(化合物1B4，表3)4-(4-(4-(4-氯苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：泰纳沙·泰基孔达，苏雷什·库马尔，优曼德·辛格，普里亚·马哈詹，吉里什·马哈詹，阿米特·纳高瑞，法亚兹·马利克，迪利普·曼尼奥·蒙齐赫，拉姆·阿斯雷·维什瓦卡马，帕维德·帕尔·辛格，
申请(专利权)人：科学与工业研究会，
类型：发明
国别省市：印度,IN