作为ALK5和/或ALK4抑制剂的2-吡啶基取代的咪唑制造技术

本发明专利技术涉及2-吡啶基取代的咪唑，它们是转化生长因子-β(TGF-β)I型受体(ALK5)和/或活化素I型受体(ALK4)的抑制剂，还涉及它们的制备方法和它们在医药中的用途，具体用于治疗和预防由这些受体介导的疾病状态。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及2-吡啶基取代的咪唑，它们是转化生长因子-β (TGF-13)I型受体(ALK5)和/或活化素(activin)I型受体(ALK4)的抑制剂，本专利技术还涉及它们的制备方法和它们在医药中的用途，具体用于治疗和预防由这些受体介导的疾病状态。
技术介绍
TGF- β表示蛋白质家族TGF- β UTGF- β 2和TGF- β 3，它们是细胞增殖与分化、伤口愈合、细胞外基质产生和免疫抑制 的多效调控剂。这种超家族的其他成员包括活化素、抑制素、骨形态发生蛋白、生长与分化因子和米勒(Mullerian)抑制物。TGF-β I通过两种高保守性单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶转导信号，即I型(ALK5)和II型TGF-β受体。一旦配体诱发低聚化，II型受体过度磷酸化ALK5GS区中的丝氨酸/苏氨酸残基，通过创建Smad蛋白的结合位点引起ALK5的活化。活化的ALK5继而磷酸化C-末端SSXS-基序处的Smad2和Smad3蛋白，从而导致它们从受体中离解，并且与Smad4生成异质复合体(heteromeric complex)。Smad复合体易位于核,与特异性DNA-结合性辅因子和辅调控剂装配，最终活化细胞外基质组分和基质-降解性蛋白酶抑制剂的转录。活化素转导信号的方式与TGF-β相似。活化素与丝氨酸/苏氨酸激酶、活化素II型受体(ActRIIB)结合，活化的II型受体过度磷酸化ALK4GS区中的丝氨酸/苏氨酸残基。活化的ALK4继而磷酸化Smad2和Smad3。随后与Smad4生成异-Smad复合体,导致活化素-诱导的基因转录调节。大量实验性动物研究证明了 TGF-β的肾小球表达与纤维化之间的关联，包括增殖性肾小球性肾炎的Thy-1大鼠模型、兔抗-GBM肾小球性肾炎和局灶性节段性肾小球硬化的5/6肾切除大鼠模型,最近已有评述(例如，Bitzer, Μ.等人，Kidney Blood Press.Res. 21:1-12 (1998)) o TGF-β的中和抗体改进Thy-1肾炎模型中的肾小球组织学(例如，Border, W. Α.等人，Nature 346:371-374(1990))。高血糖条件增加鼠近侧小管细胞和人肾小球系膜细胞中的TGF-β mRNA和蛋白质合成(例如,Wahab, N. A.等人,Biochem. J. 316:985-992 (1996) ; Rocco, M. V.等人,KidneyInt. 41:107-114(1992))。伴有早期肾疾病的糖尿病患者显示TGF-β mRNA和蛋白质在肾小球内的蓄积增加(例如，Yoshioka, K.等人，Lab.1nvest. 68:154-163 (1993))。在患有慢性肾间质性纤维化的肾脏中，标志是小管基底膜增厚和间质腔扩大，伴有以胶原1、II1、V、VII和纤连蛋白增加为特征的间质性纤维化(例如，Eddy, A. A.，J. Am. Soc.Nephrol. 7:2495-2508(1996))。TGF-β基因表达和蛋白质产生在多种肺纤维化动物模型中都增加了，包括博莱霉素、二氧化娃、石棉和福射(例如，Phan, S. H. and Kunkel, S. L. , Exp. LungRes. 18:29-43(1992) ; Williams, A. 0.等人,Am. J. Pathol. 142:1831-1840(1993) ; Rube, C.E.等人，Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 47:1033-1042 (2000))。在人肺纤维化疾病中观察到来自自发性肺纤维化的相邻组织切片中TGF-β I蛋白和胶原基因表达有一致性增加(例如，Broekelmann, T. J.等人，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA 88:6642-6646(1991))。已有文献记载肉样瘤病、尘肺病、石棉沉着病和辐射-诱发的纤维化患者中的TGF-β产生增加(例如,Khalil, N.等人,Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 14:131-138(1996);Jagirdar, J.等人，Environ. Health Perspect. 105:1197-1203(1997))。抗-TGF-β抗体和TGF-β-可溶性受体能够部分地抑制博莱霉素-诱发的肺纤维化啮齿动物模型中的纤维化(例如,Giri, S. N.等人，Thorax 48:959-966 (1993) ;ffang, Q.等人，Thorax 54:805-812(1999))。烟草烟雾已经成为能够导致小气道疾病继之以慢性阻塞性肺疾病(COPD)的最重要因素之一(例如，Wright，J.M.等人，Am. Rev. Respir.Dis. 146:240-262(1992))。COPD是一种缓慢进展的和不可逆的疾患，以气道阻塞的功能性异常为特征。TGF-β已被假设参与在慢性气道炎性疾患、例如coro中见到的气道再造(例如,Takizawa, H.1nt. J. Mol. Med. 1:367-378 (1998) ; Ning, W.等人，Proc. Natl. Acad. Sc1.USA 101:14895-14900(2004))。 肝星形细胞(HSC)是肝纤维化中细胞外基质蛋白的主要来源。通过TGF-β I的作用，活化的肝星形细胞产生细胞外基质明显增加(例如，Friedman, S. L.，Prog. Liver Dis.14:101-130 (1996) ;Pietrangelo, A. , Semin. Liver Dis. 16:13-30 (1996))。过度表达肝中TGF-β I的转基因小鼠形成肝纤维化以及肝外病变，例如肾纤维化(例如，Sanderson, N.等人，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA 92:2572-2576 (1995))。TGF-β I及其受体在受损血管和纤维增殖性血管损伤中被过度表达，引起细胞外基质的过度产生(例如,Saltis, J.等人,Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 23:193-200 (1996) ;McCaffrey, Τ. Α.等人，J. Clin.1nvest. 96:2667-2675 (1995))。抗-TGF-β抗体在大鼠中减少瘢痕形成，改进新生真皮的细胞体系结构(例如，Shah, M.，J. Cel1. Sc1. 108:985-1002(1995))，在兔中促进角膜伤口的愈合(例如，Moller-Pedersen，T.，Curr. Eye Res. 17:736-747(1998))，并且在大鼠中加速胃溃疡的伤口 愈合(例如，Ernst, H.，Gut 39:172-175 (1996))。辐射性纤维化是正常人体组织中治疗性或意外过度暴露于辐射的常见后果。TGF-β I在辐射性纤维化的引发、发展和持续中扮演核心角色，最近已有评述(例如,Martin, Μ.等人,Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 47:277-290 (2000))。器官移植在很多情形中并发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.29 US 12/826,3381.式⑴化合物2.权利要求1的化合物，选自下组 N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-氟苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-氟苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-氟苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2，3- 二氟苯胺；N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3，4- 二氟苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3，5- 二氟苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-氯苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-氯苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-氯苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2，3- 二氯苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3，4- 二氯苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3，5- 二氯苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-溴苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-溴苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-溴苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-甲基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-甲基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-甲基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)_2，3-二甲基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪 唑-2-基)甲基)-3，4- 二甲基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)_3，5-二甲基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-乙基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-乙基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-异丙基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-异丙基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-异丙基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-乙烯基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-乙烯基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-乙烯基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_ 咪唑-2-基)甲基)-3-乙炔基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-甲氧基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-甲氧基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-甲氧基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)_2，3-二甲氧基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)_3，4-二甲氧基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-5- -甲基吡啶-2-基)_1H_ 咪唑-2-基)甲基)_3，5-二甲氧基苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-(甲氧基甲基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯胺； N-((4-([I, 2,4]三唑并[I, 5-a]卩比啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)_1H_咪唑-2-基)甲基)-2-(甲硫基)苯胺；N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-(甲硫基)苯胺； N-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(甲硫基)苯胺； 2-((4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲腈； 4-((4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲腈； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)邻苯二甲腈； 2-((4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲酰胺； 3-((4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲酰胺； 4-((4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲酰胺； 2-(3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)乙腈； 2-(4-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)乙腈； 1-(3-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)乙酮； 1-(4-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)乙酮； 甲基3-((4-([1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲酸酯； 甲基4-((4-([1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯甲酸酯； N-(2-((4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪 唑-2-基)甲基氨基)苯基)乙酰胺； N-(3-((4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基氨基)苯基)乙酰胺； N-(4-((4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-5-(6...

【专利技术属性】
技术研发人员：金大起，申尹容，金成华，朴哲龙，D·斯雷努，K·S·劳，M·克里斯奈哈，V·B·苏布拉曼雅姆，
申请(专利权)人：梨花女子大学校产学协力团，
类型：
国别省市：