ACC抑制剂和其用途制造技术

本发明专利技术提供可用作乙酰基CoA羧化酶ACC抑制剂的化合物、其组合物和其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ACC抑制剂和其用途
技术介绍
肥胖症是巨大比例的健康危机。肥胖症的健康负荷(利用每个成人质量调节的寿命年数损失来测量)已超越吸烟的健康负荷，从而变成最严重的、可预防的死亡原因。在美国，约34％的成人患有肥胖症，1999年达31％，且在1960年到1980年约15％。肥胖症增加所有年龄以及所有人种和民族人群中男性和女性两者的所有病因的死亡率。肥胖症还产生社会耻辱和歧视，这会显著降低生活质量。由肥胖症引起的慢性疾病使美国经济每年在体重相关的医学账单方面花费超过1500亿美元。此外，约一半的肥胖人群和25％的普通人群具有代谢综合症，一种与腹部肥胖症、高血压、血浆甘油三酯增加、HDL胆固醇降低和胰岛素抵抗相关的病况，其增加2型糖尿病(T2DM)、中风和冠心病的风险。[哈伍德(Harwood)，治疗目标专家意见(ExpertOpin.Ther.Targets)9：267，2005]。饮食和运动甚至当与当前药物疗法结合使用时也并不提供长期健康益处所需的可持续的体重减轻。目前，在美国仅批准了几种抗肥胖症药物，脂肪吸收抑制剂奥利司他(orlistat，)、5-HT2C拮抗剂氯卡色林(lorcaserin，)和组合疗法苯丁胺/托吡酯(phentermine/topiramate，)。令人遗憾的是，较差功效和无吸引力的胃肠道副作用限制了奥利司他的使用。手术可为有效的，但限于身体质量指数(BMI)极高的患者，且手术的低通量将此模态的影响限制为每年约20万患者。大部分处于临床开发中的肥胖症药物被设计成用于经CNS的中枢作用来减少热量摄取(例如减食欲剂和饱腹感剂)。然而，FDA已采取对抗CNS活性剂的反对立场，归因于其不太大的功效和观察到的/潜在的副作用特征。持续和渐增的肥胖症问题以及当前用于其治疗的安全且有效的药物的缺乏突显了对治疗此病况和其潜在病因的新药物的势不可挡的需求。
技术实现思路
现已发现，本专利技术化合物和其医药学上可接受的组合物作为乙酰基-CoA羧化酶(ACC)的抑制剂有效。所述化合物具有通式I：或其医药学上可接受的盐，其中每个变量如本文中所定义和描述。本专利技术的化合物和其医药学上可接受的组合物适用于治疗与脂肪酸制造或氧化的调节相关的多种疾病、病症或病况。所述疾病、病症或病况包括本文所述的那些疾病、病症或病况。由本专利技术提供的化合物还适用于ACC酶在生物和病理现象中的研究；在脂肪生成组织中存在的胞内信号转导路径的研究；以及体外或体内新ACC抑制剂或其它脂肪酸层面调节剂的比较性评估。具体实施方式1.本专利技术化合物的一般描述：在某些实施例中，本专利技术提供ACC的抑制剂。在一些实施例中，所述化合物包括式I的化合物：或其医药学上可接受的盐，其中：W为-C(O)-、-C(S)-或-S(O)2-；Q为-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-或N；X为-O-、-S-、-NR-或N；Y为C或N；Z为C或N；R1为氢或C1-4脂肪族基团，任选地经一或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R取代；R2为卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R、-B(OR)2或Hy，其中Hy选自具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；其中R2不为任选经取代的苯甲基；或R1和R2连在一起以形成任选经取代的4-7元部分不饱和碳环基稠环、或杂环基稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环；每个R独立地为氢、氘或选自以下各者的任选经取代的基团：C1-6脂肪族基团、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；L1为共价键或任选地经R5和R5′取代的1-6元直链或支链二价烃链；L2为共价键或任选地经R7和R7′取代的1-6元直链或支链二价烃链；R3为卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、或选自苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基的任选经取代的环；R4为氢或选自以下各者的环：3-8元单环饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环饱和或部分不饱和杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；其中所述环任选地经R8的n个实例取代；R5和R5′中的每一者独立地为-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R；或R5和R5′连在一起以形成亚环丙基、亚环丁基或氧杂环丁基；R7和R7′中的每一者独立地为-R、-OR6、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R或-B(OR)2；或R7和R7′连在一起以形成3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；R6为-R、-C(O)N(R)2或-C(O)R；每个R8独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；且n为0-5。2.化合物和定义：本专利技术化合物包括在上文中一般描述，且通过本文所公开的类别、子类和种类进一步说明的那些化合物。如本文中所用，除非另外指明，否则以下定义应适用。出于本专利技术的目的，化学元素是根据元素周期表，CAS版本，化学与物理手册(HandbookofChemistryandPhysics)，第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”，托马斯索雷尔(Thom本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其具有式I：或其医药学上可接受的盐，其中：W为‑C(O)‑、‑C(S)‑或‑S(O)2‑；Q为‑C(O)‑、‑C(S)‑、‑S(O)2‑或N；X为‑O‑、‑S‑、‑NR‑或N；Y为C或N；Z为C或N；R1为氢或C1‑4脂肪族基团，所述C1‑4脂肪族基团任选地经一或多个卤素、‑OR、‑SR、‑N(R)2、‑N(R)C(O)R、‑C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)OR、‑OC(O)N(R)2、‑N(R)SO2R、‑SO2RN(R)2、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑OC(O)R、‑C(O)OR、‑S(O)R或‑SO2R取代；R2为卤素、‑R、‑OR、‑SR、‑N(R)2、‑N(R)C(O)R、‑C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)OR、‑OC(O)N(R)2、‑N(R)SO2R、‑SO2N(R)2、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑OC(O)R、‑S(O)R、或‑SO2R、‑B(OR)2或Hy，其中Hy选自具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4‑8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环、或具有1‑5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳环；其中R2不为任选经取代的苯甲基；或R1和R2连在一起以形成任选经取代的4‑7元部分不饱和碳环基稠环、或杂环基稠环、苯并稠环或5‑6元杂芳基稠环；每个R独立地为氢、氘或选自以下各者的任选经取代的基团：C1‑6脂肪族基团、3‑8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8‑10元双环芳香族碳环；具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4‑8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环、或具有1‑5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳环；L1为共价键或任选地经R5和R5'取代的1‑6元直链或支链二价烃链；L2为共价键或任选地经R7和R7'取代的1‑6元直链或支链二价烃链；R3为卤素、‑CN、‑OR、‑SR、‑N(R)2、‑N(R)C(O)R、‑C(O)RN(R)2、‑C(O)N(R)S(O)2R、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)OR、‑OC(O)N(R)2、‑N(R)SO2R、‑SO2N(R)2、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑OC(O)R、‑S(O)R、‑SO2R、‑B(OR)2、或选自苯基或具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳基的任选经取代的环；R4为氢或选自以下各者的环：3‑8元单环饱和或部分不饱和碳环、具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4‑8元单环饱和或部分不饱和杂环、苯基、8‑10元双环芳基环、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳基环、或具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳基环；其中所述环任选地经R8的n个实例取代；R5和R5'中的每一者独立地为‑R、‑OR、‑SR、‑N(R)2、‑N(R)C(O)R、‑C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)OR、‑OC(O)N(R)2、‑N(R)SO2R、‑SO2N(R)2、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑OC(O)R、‑S(O)R或‑SO2R；或R5和R5'连在一起以形成亚环丙基、亚环丁基或氧杂环丁基；R7和R7'中的每一者独立地为‑R、‑OR6、‑SR、‑N(R)2、‑N(R)C(O)R、‑C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)OR、‑OC(O)N(R)2、‑N(R)SO2R、‑SO2N(R)2、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑OC(O)R、‑S(O)R、‑SO2R或‑B(OR)2；或R7和R7'连在一起以形成3‑8元饱和或部分不饱和单环碳环、或具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4‑8元饱和或部分不饱和单环杂环；R6为‑R、‑C(O)N(R)2或‑C(O)R；每个R8独立地选自卤素、‑R、‑OR、‑SR、‑N(R)2或氘；且n为0‑5。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.10 US 61/821,8291.下式化合物：或其医药学上可接受的盐。2.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。3.根据权利要求2所述的组合物在制备用于治疗有需要的患者的肥胖症的药物中的用途。4.根据权利要求3所述的用途，其中所述肥胖症为普拉德-威利综合症、巴迪...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰里米·罗伯特·格林伍德，杰拉尔丁·C·哈里曼，乔治·博格，克雷格·E·马斯，
申请(专利权)人：尼普斯阿波罗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US