7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种具有式（Ⅰ）结构的7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。本发明专利技术涉及的化合物及其药学上可接受的盐，可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对EGFR，Her家族其他蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物吉非替尼，厄洛替尼等诱发的耐药。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学医药领域，特别是涉及7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应用。
技术介绍
无论在世界范围内还是在中国，以恶性肿瘤(癌症)、心血管疾病以及糖尿病等为代表的慢性病(或者说非传染性疾病)，却正在成为更主要的长期威胁。2008年5月19日，世界卫生组织在其最新公布的报告中就明确指出，非传染性疾病正在成为人类最为致命的“杀手”。其中，癌症位列首位。2004年，全球有740万人死于 癌症，其中，中国的情况则更为严峻。2008年4月底公布的第三次全国死因回顾调查表明，中国城乡居民的癌症死亡率在过去30年中增长了八成以上；其中每四到五个死亡的中国人中就有一个人死于癌症。中国每年死于癌症的总人口，接近200万人。近年来，各种各样的治疗途径以及药物的发现虽对癌症患者带来的希望，但是常规治疗的弊端，副作用大，治疗效果不佳，肿瘤预后复发，转移等现象迫切需要新的治疗技术来解决这类瓶颈作用。国际医学界将分子分型基础上的个体化化疗和靶向治疗看作是突破目前肺癌治疗瓶颈的希望所在。肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以伊马替尼甲磺酸盐(STI571) (Novartis, 2001),吉非替尼(ZD1839) (AstraZeneca, 2003),厄罗替尼(0SI774) (Genentechand 0SIP, 2004),索拉菲尼对甲苯横酸盐(Bay 43-9006) (Bayer andOnvx. 2005).舒尼替尼苹果酸盐(SU11248) (Pfizer, 2006)以及达沙替尼(BMS-354825)(Bristol-Myers Squibb, 2006)为代表的祀向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤革巴向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小靶向药物在I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。人体内的520多种蛋白激酶中大约有一半是酪氨酸激酶(PTKs)。它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此夕卜，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构研究投入的重点。表皮生长因子受体(EGFR)，一种受体酪氨酸蛋白激酶，调控了细胞的增值，存活，粘连，迁移与分化。EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等。EGFR是一种跨膜蛋白，其家族有四种亚型=EGFR-1 (后来被称为EGFR，Erb-Bl或Her-1), HER-2 (Erb-B2,或 neu)，HER-3 (Erb_B3)，和 HER-4 (Erb_B4)。其中 EGFR 和 Erb_B2的异常活化在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。阻断EGFR和Erb-B2的活化已被临床验证为主导的方法来靶向治疗肿瘤细胞。以肺癌为例，EGFR在50%的NSCLC病例中有表达，而且其表达与预后不佳相关。这两个因素使得EGFR及其家族成员成为开展靶向治疗的主要候选者。两种靶向EGFR的小分子抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美国FDA的快速批准用于治疗晚期NSCLC患者，这些患者对常规化疗已经失去了反应。早期的临床数据表明，10%的NSCLC患者对吉非替尼和厄洛替尼有反应。这种显著的临床疗效可见于特定的患者群体，包括非吸烟的东亚地区女性和表现为支气管肺泡性病理类型的腺癌患者。分子水平的分析表明，在多数情况下，对药物有反应的患者在编码EGFR基因上带有特定的突变。第19外显子的第747 750位氨基酸的缺失占突变的45%，还有10%的突变在第18和第20外显子。EGFR激酶结构域的突变高度激活激酶，使得肿瘤细胞的生存对突变激酶具有依赖性。已有多项前瞻性临床研究证实，EGFR活化突变阳性的NSCLC 患者对EGFR-TKI的反应率显著高于EGFR野生型NSCLC患者，无进展生存(PFS)期和总生存(OS)期也显著延长。但尽管如此，大部分EGFR突变阳性患者的PFS不超过12 14个月，即对TKI发生了耐药。获得性耐药的机制及其临床应对策略成为靶向治疗领域的又一研究热点。靶向EGFR抑制剂耐药机制可分为两类耐药突变和旁路激活途径。耐药机制1:T790M突变是EGFR 20外显子中的一个点突变，是目前较为认可的耐药机制之一。T790M导致TKI耐药的机制尚不完全清楚。最初的研究显示，T790M可能改变了激酶区腺苷三磷酸(ATP)结合口袋的晶体结构，封闭了 TKI与激酶区的结合。最新研究显示，L858R合并T790M突变对ATP的亲和力比单纯L858R强，而TKI是ATP竞争性激酶抑制剂，故导致TKI与激酶区结合率降低。关于T790M的争议之一是，该突变是在TKI治疗后产生还是原本就存在、经TKI治疗选择后才被发现。最初，T790M只在TKI治疗失败的NSCLC患者标本中被发现，但随后在未经任何治疗的标本中也被发现，故目前认为，该突变也存在于未经TKI治疗的肿瘤组织中，但仅见于少数细胞克隆，由于这些细胞克隆对TKI的抵抗性而在治疗后被选择出来。与T790M相似的耐药突变还有D761Y、L747S和T854A等，这些突变统称为“非T790M继发突变”，其总发生率低于5%。耐药机制2 :MET扩增是2007年发现的又一 EGFR-TKI获得性耐药机制。MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体。在对TKI获得性耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者中，约20%有野生型MET基因扩增，且大部分在治疗前无MET扩增。MET联合ErbB家族成员，绕过EGFR活化下游AKT介导的信号通路，促进肿瘤细胞生长，抑制其凋亡。在体外实验中,通过RNA干扰技术抑制MET信号通路，可恢复耐药者对吉非替尼的敏感性。同时抑制EGFR和MET，可克服MET扩增介导的TKI耐药。其他还有些受体与MET作用类似。最近的体外TKI耐药模型显示，胰岛素样生长因子I受体(IGF-1R)也可绕过EGFR，激活其下游信号通路，但由于技术原因，很难在患者标本中进行IGF-1R活化检测。这些绕过EGFR、激活其下游信号通路的耐药机制统称为“旁路激活途径”。对TKI耐药的EGFR突变阳性患者，约30% 40%既无继发突变，也无MET扩增，这些患者的耐药机制还在探索中。针对耐药性，临床上采用的策略是策略I，继续使用EGFR-TKI，吉非替尼和厄洛替尼的交叉使用。总之，T本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）结构的7?氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：其中，X任选自：CH或N；R1任选自：1）H；2）C1~C5烷基；3）含6?80个碳原子的芳基；4）含6?80个碳原子的芳基烷基；5）含6?80个碳原子的芳杂环基；所述芳杂环基含有1?15个氮或氧；R2任选自：1）H；2）C1~C5烷基；R3任选自：1）H；2）C1~C5烷基；R4任选自：1）H；2）C1~C5烷基；3）C3~C6环烷基；4）含6?80个碳原子的芳基；5）含6?80个碳原子的芳基烷基；6）含6?80个碳原子的芳杂环基；所述芳杂环基含有1?15个氮或氧；7）R6任选自：1）H；2）C1~C5烷基；3）C3~C6环烷基；4）含6?80个碳原子的芳基；5）含6?80个碳原子的芳基烷基；6）含6?80个碳原子的芳杂环基；所述芳杂环基含有1?15个氮或氧；R5任选自：1）H；2）卤素；3）氨基，羟基，氰基，硝基；4）C1~C5烷基；5）C3~C6环烷基；6）芳基；7）.W任选自：CH2,CH2CH2,O,S,NH,NR；R为烷基或芳基；R7任选自：1）H；2）卤素；3）C1~C5烷基；4）C3~C6环烷基；5)芳基。FDA00002449856800011.jpg,FDA00002449856800012.jpg,FDA00002449856800021.jpg,FDA00002449856800022.jpg...

【技术特征摘要】
1.具有式(I )结构的1-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子2.根据权利要求1所述的7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子，其具有式(II)结构1.:)3.根据权利要求2所述的7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子，其具有式(III)结构4.根据权利要求3所述的7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子，其具有式(IV)结构5.根据权利要求1所述的7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征是，所述化合物选自 N-(3- (6-苄基-2- ((2-甲氧基-`4 (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3- (2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)7-氧代-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3- (6-苄基-2- ((4- (4- (二甲氨基)-1-哌啶基)-2-甲基苯基)氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N- (3- (6- (3-氯-4-氟苯基)-2- ((4- (4- (二甲氨基)_1_哌啶基)_2_甲基苯基)氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(6-苄基-2- ((4- (4- (二甲氨基)哌啶-1-取代)-2_甲氧基苯基)氨基)-7_氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 (E)-N-(3- (6-苄基-2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8 (7氢)-取代)苯基)-2- 丁稀酰胺、 N-(3-(6-苯基-2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基_1_哌嗪基)苯基)氨基)_7_氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8 (7氢)-取代)苯基)丙酰胺、 N- (3- (6-苄基-2- ((4- (1-甲基-4-哌啶基)苯基)氨基)-7氧代吡啶并[2，3_d]嘧啶-8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺二甲磺酸盐、N-(3-(7-氧代-2- ((3-(三氟甲基)苯基)氨基)卩比啶并[2，3-d]嘧啶_8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(7-氧代-2- ((2-(三氟甲基)苯基)氨基)卩比啶并[2，3-d]嘧啶_8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(7-氧代-2- ((4-(三氟甲基)苯基)氨基)卩比啶并[2，3-d]嘧啶_8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N- (3- (2- ((2-氟苯基)氨基)-7_氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶_8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N- (3- (2- ((3-氟苯基)氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶_8 (7氢)-取代)苯基 丙烯酰胺、 N- (3- (2- ((4_氣苯基)氛基)_7_氧代批唳并[2，3_d]喃唳-8 (7氧)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(7-氧代-2-(邻甲基苯胺)卩比啶并[2，3-d]嘧啶-8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(7-氧代-2-(间甲基苯胺)卩比啶并[2，3-d]嘧啶-8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(7-氧代-2-(对甲基苯胺)卩比啶并[2，3-d]嘧啶-8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(7-氧代-2-(苯氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-((3-(叔丁基)苯基)氨基)-7-氧代卩比唳并[2, 3-d]喃唳-8(7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3- (2- ((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-氧代批唳并[2，3-d]喃唳-8(7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3- (2- ((3，4-二氟苯基)氨基)-7-氧代批唳并[2，3_d] B密唳-8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(7-氧代-2-(批唳-3-取代氨基)批唳并[2，3-d]喃唳-8 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(7-氧代-2-(批唳~2~取代氨基)批唳并[2，3-d]喃唳-8(7氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁克，徐田锋，丁芳，张连文，陆小云，李伟华，丁健，耿美玉，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：