与TH2抑制相关的诊断和治疗制造技术

本发明专利技术提供诊断和治疗与TH2抑制相关的病症，包括但不限于哮喘，的方法。还提供选择或鉴定用于特定治疗剂治疗的患者的方法，所述治疗剂是TH2途径抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
与TH2抑制相关的诊断和治疗本申请是申请日为2011年12月16日的、专利技术名称为“与TH2抑制相关的诊断和治疗”的中国专利申请201180067674.8(PCT/US2011/065410)的分案申请201510591057.8的分案申请。与相关申请的交叉参考本申请要求于2010年12月16日提交的临时美国申请号61/459,760、于2011年3月18日提交的临时美国申请号61/465,425、于2011年5月10日提交的临时美国申请号61/484,650、于2011年8月2日提交的临时美国申请号61/574,485、和于2011年11月8日提交的临时美国申请号61/557,295的优先权权益，所述申请都在此整体引入作为参考。序列表本申请包括通过EFS-Web以ASCII形式提交的序列表，该序列表在此整体引入作为参考。所述ASCII拷贝于2011年11月17日创建，命名为P4569R1WO_PCTSequenceListing.txt且大小为73,118字节。
本专利技术提供诊断和治疗与TH2抑制相关的病症，包括但不限于哮喘，的方法。本专利技术还提供用于选择或鉴定以特定治疗剂治疗的患者的方法，其中所述治疗剂是TH2途径抑制剂。
技术介绍
哮喘是一种复杂疾病，全球发病率日益增加。除了其他事件，嗜酸性粒细胞炎症已在哮喘患者的气道中报道。该疾病的病理生理学具有如下特征：变化的气流阻塞、气道炎症、粘液分泌过多和上皮下纤维化。临床上，患者可以呈现咳嗽、哮鸣和呼吸短促。虽然许多患者用目前可得的疗法足够治疗，但一些哮喘患者尽管使用目前疗法仍具有持续性疾病。林林总总的用于治疗哮喘的药物在销售中或在开发中。哮喘治疗的众多靶标之一是IL-13。IL-13是由活化的T细胞、NKT细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞粒细胞和肥大细胞产生的多效性TH2细胞因子，并且它已被强烈提示在临床前模型中牵涉哮喘发病机理。尽管在文献中在IL-13、IL-4和哮喘之间存在许多联系，但许多IL13和/或IL4拮抗剂疗法在临床中具有令人失望的结果。目前，无IL-13或IL-4拮抗剂疗法被批准用于在哮喘中使用。此外，中度至重度哮喘患者持续缺乏良好的备选治疗方案。因此，需要鉴定用于治疗哮喘的更佳疗法和用于理解如何治疗哮喘患者的改良方法。本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，为了任何目的整体引入作为参考。专利技术概述本申请提供用于抑制TH2途径的治疗剂和使用其的更佳方法。本申请还提供了更好的疾病诊断方法用于疾病的治疗(任选地以TH2途径抑制剂治疗)中。如本文提供的治疗和诊断方法可以应用于患有哮喘、嗜酸性粒细胞病症、呼吸病症、IL-13介导的病症和/或IgE介导的病症、或与这些病症相关的症状的患者。患有哮喘样症状的患者，包括尚未诊断为患有哮喘的患者，可以根据本文提供的方法进行治疗。根据一个实施方案，根据本文提供的方法治疗的患者患有哮喘、嗜酸性粒细胞病症、呼吸病症、IL-13介导的病症和/或IgE介导的病症、或与这些病症相关的症状，并且不具有癌症或肿瘤。根据另一个实施方案，根据本文提供的方法治疗的患者患有哮喘、嗜酸性粒细胞病症、呼吸病症、IL-13介导的病症和/或IgE介导的病症、或与这些病症相关的症状，并且是12岁或更大、18岁或更大或19岁或更大、或在12-17岁之间或在18-75岁之间。在一个实施方案中，根据本专利技术用TH2途径抑制剂治疗的患者还用一种、两种、三种或更多种治疗剂进行治疗。在一个实施方案中，患者是哮喘患者。根据一个实施方案，患者用TH2途径抑制剂和一种、两种、三种或更多种治疗剂进行治疗，其中除TH2抑制剂外的至少一种治疗剂是皮质类固醇、白三烯拮抗剂、LABA、皮质类固醇/LABA联合组合物、茶碱(theophylline)、色甘酸钠(cromolynsodium)、萘多罗米钠(nedocromilsodium)、奥马珠单抗(omalizumab)、LAMA、MABA、5-脂加氧酶活化蛋白质(FLAP)抑制剂、或酶PDE-4抑制剂。根据本专利技术的一个方面，TH2途径抑制剂施用于诊断为EIP状态的哮喘患者，其中诊断包括使用EID测定法(单独或与其他测定法组合)以确定EIP状态。在一个进一步的实施方案中，哮喘患者在治疗前应用皮质类固醇得不到控制。在另一个实施方案中，哮喘患者还正在使用第二控制剂治疗。在一个实施方案中，第二控制剂是皮质类固醇、LABA或白三烯拮抗剂。在进一步的实施方案中，哮喘患者患有中度至重度哮喘。因此，在一个实施方案中，待用TH2途径抑制剂治疗的患者是在以TH2途径抑制剂治疗前应用皮质类固醇得不到控制的中度至重度哮喘患者，随后该患者用TH2途径抑制剂和一种、两种、三种或更多种控制剂进行治疗。在一个实施方案中，至少一种控制剂是皮质类固醇。在进一步的实施方案中，此类患者用TH2途径抑制剂、皮质类固醇和另一种控制剂进行治疗。在另一个实施方案中，患者患有轻度哮喘，但没有正在用皮质类固醇治疗。应当理解，治疗剂可以具有与TH2抑制剂不同的治疗周期，并且因而可以在与TH2抑制剂不同的时间施用作为患者治疗的一部分。因此，根据一个实施方案，根据本专利技术的治疗方法包括给患者施用TH2途径抑制剂和任选施用至少一种、两种或三种另外的治疗剂的步骤。在一个实施方案中，TH2途径抑制剂存在于具有另外治疗剂的组合物中。在另一个实施方案中，TH2途径抑制剂不存在于具有另外治疗剂的组合物中。根据另一个实施方案，本专利技术包含用于治疗哮喘的方法，其包括以固定剂量(flatdose)施用抗IL-13抗体，所述抗体包括包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:10的VL，或所述抗体包含分别具有SEQIDNO.:11、SEQIDNO.:12、SEQIDNO.:13、SEQIDNO.:14、SEQIDNO.:15和SEQIDNO.:16的氨基酸序列的HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2和HVRL3。在一个实施方案中，包括包含SEQIDNO:9的VH和包含SEQIDNO:10的VL的抗IL-13抗体以125-1000mg固定剂量(即，不依赖体重)，通过皮下注射或通过静脉内注射，以选自下述的时间频率施用：每2周、每3周、和每4周。在一个实施方案中，包含分别具有SEQIDNO.:11、SEQIDNO.:12、SEQIDNO.:13、SEQIDNO.:14、SEQIDNO.:15和SEQIDNO.:16的氨基酸序列的HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2和HVRL3的抗IL-13抗体以125-1000mg固定剂量(即，不依赖体重)，通过皮下注射或通过静脉内注射，以选自下述的时间频率施用：每2周、每3周、和每4周。在一个实施方案中，抗IL-13抗体是lebrikizumab，其以125-1000mg固定剂量(即，不依赖体重)通过皮下注射或通过静脉内注射以选自下述的时间频率施用：每2周、每3周、和每4周。在另一个实施方案中，通过使用总骨膜素(Periostin)测定法确定EIP状态，患者被诊断为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.抗IL-13抗体在制备用于治疗哮喘或呼吸病症的药物中的用途，其包括每2-8周以125-500mg固定剂量给患有哮喘或呼吸病症的患者施用抗IL-13抗体，所述抗体包含分别具有SEQ ID NO.:11、SEQ ID NO.:12、SEQ ID NO.:13、SEQ ID NO.:14、SEQ ID NO.:15和SEQID NO.:16的氨基酸序列的HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2和HVRL3。/n

【技术特征摘要】
20101216 US 61/459,760;20110318 US 61/465,425;20111.抗IL-13抗体在制备用于治疗哮喘或呼吸病症的药物中的用途，其包括每2-8周以125-500mg固定剂量给患有哮喘或呼吸病症的患者施用抗IL-13抗体，所述抗体包含分别具有SEQIDNO.:11、SEQIDNO.:12、SEQIDNO.:13、SEQIDNO.:14、SEQIDNO.:15和SEQIDNO.:16的氨基酸序列的HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2和HVRL3。


2.根据权利要求1的用途，其中所述患者正患有中度至重度哮喘。


3.根据权利要求1或2的用途，其中所述哮喘或呼吸病症用皮质类固醇得不到控制。


4.根据权利要求3的用途，其中所述哮喘或呼吸病症用吸入皮质类固醇得不到控制。


5.根据权利要求3的用途，其中所述哮喘或呼吸病症用总日剂量至少500mcg的丙酸氟替卡松(FP)得不到控制。


6.根据权利要求4的用途，其中所述皮质类固醇是吸入皮质类固醇，是


7.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述患者正在用第二控制剂治疗。


8.根据权利要求1-7中任一项的用途，其中所述患者在用抗IL-13抗体治疗的过程中继续用皮质类固醇，任选地吸入皮质类固醇，进行治疗。


9.根据权利要求8的用途，其中所述患者在用抗IL-13抗体治疗的过程中继续用第二控制剂治疗。


10.根据权利要求7或9的用途，其中所述第二控制剂是长效支气管扩张剂。


11.根据权利要求10的用途，其中所述长效支气管扩张剂是LABA、LTRA、LAMA、茶碱或OCS。


12.根据权利要求11的用途，其中所述患者已被确定为EIP。


13.根据权利要求11的用途，其中所述患者已使用试剂盒确定为EIP，其中所述试剂盒为用于测量得自哮喘患者或患有呼吸病症的患者的生物样品中的总骨膜素的试剂盒，其中所述试剂盒包含(1)与第二核酸分子杂交的第一核酸分子，其中所述第二核酸分子编码总骨膜素或其部分，或(2)所述试剂盒包含与总骨膜素结合的抗体。


14.根据权利要求11的用途，其中所述患者已在嗜酸性粒细胞炎症诊断测定法(EIDA)中确定为EIP，其中所述EIDA检测总骨膜素，包括步骤：
a)在得自哮喘患者的样品中确定总骨膜素量；
b)比较步骤a)中确定的总骨膜素量与参考量；和
c)基于步骤b)中获得的比较，将所述患者分层为应答者类型或非应答者类型。。


15.抗IL-13抗体在制备用于治疗哮喘或呼吸病症的药物中的用途，其包括以每4周37.5mg、或每4周125mg、或每8周125mg、或每4周250mg、或每8周250mg、或每12周250mg的固定剂量，给患有哮喘或呼吸病症的人患者施用抗IL-13抗体，所述抗体包含分别具有SEQIDNO.:11、SEQIDNO.:12、SEQIDNO.:13、SEQIDNO.:14、SEQIDNO.:15和SEQIDNO.:16的氨基酸序列的HVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2和HVRL3。

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【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·阿罗恩，R·W·埃里克森，M·弗雷莫，M·哈森，G·贾，J·G·马修斯，W·普特纳姆，H·谢伦斯，Y·郑，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH