本发明专利技术公开了一种ALK抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法，包括1制备1-(4’-N-Boc)-1’--哌啶-3-(3”-氟-2”-硝基)-5”-吡啶吡唑；2制备3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-N-Boc-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-硝基吡啶；3制备N-Boc克唑替尼；4制备克唑替尼及其类似物或盐。优点为：合成步数减少到四步化学反应；总收率显著提高，达到35％左右，而现有方法的收率只有10％左右；本发明专利技术方法直接使用(R)-构型的苯乙醇、例如(R)-2，6-二氯-3-氟苯乙醇作为原料，有利于原料的充分利用，本发明专利技术适用于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗癌药物的合成方法，尤其涉及一种ALK抑制剂克唑替尼及其类 似物或盐的制备方法。
技术介绍
克里唑替尼（crizotinib),化学名为3--5--2-氨基吡啶，是一种高活性的41^/(3-1的抑制 剂，目前临床上主要用于治疗ALK阳性局部晚期或转移的非小细胞肺癌。现有克唑替尼的生产工艺，首先是由从2, 6-二氯-3-氟苯乙酮经不对称还原或 则还原后拆分所得的（1S)-1_(2, 6-二氯-3-氟苯基）乙醇与3-羟基-2-硝基吡啶经 Mitsunobu反应得（R)-3-_2_硝基批陡，再经催化还 原、溴代反应、Boc保护、Suzuki偶联、去保护基、等八步反应完成。该合成路线较长、反应收 率偏低，提高了克唑替尼的生产成本。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种能缩短反应路线、提高收率的ALK抑制剂克 唑替尼或其类似物或其盐的制备方法。 技术方案：本专利技术所述的ALK抑制剂克唑替尼的制备方法，包括如下步骤： (1)2-硝基取代吡啶与硼酸或硼酸酯A1偶联生产中间体（I) 其中，R1、R2均代表氢原子或者卤素原子，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子，R3 代表N-保护基或者叔丁基羰基，R4代表氢原子或者烷基； (2)⑴与（R)-取代苯乙醇发生取代反应生产中间体（II) 其中，X、Y、Z均代表氢原子或者卤素原子； (3)中间体（II)与还原剂A3反应生成中间体（III) (4)中间体（III)与酸A4在溶剂中反应得到最终产物克唑替尼 步骤⑴中控制的反应条件为：温度为25-120°C，使用钯催化剂，使用极性溶剂， 使用碱性溶液，反应时间为l_12h。所述钯催化剂为四（三苯基膦）钯或醋酸钯；所述溶剂 为DMF、DMS0或水；所述碱性溶液为碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、磷酸钾或磷酸氢钾水 溶液。 步骤⑵中控制的反应条件为：温度为40-150°C;使用DMF、DMS0或叔丁醇作溶 剂；使用氢化钠或者叔丁醇钾作碱；反应时间为4-16h。所述（R)-取代苯乙醇为2,6_二 氯_3_氟苯乙醇。 步骤（3)中控制的反应条件为：温度为25_80°C;所述还原剂A3为金属粉末或氢 气；使用钯碳或者兰尼镍作催化剂；反应时间为4_12h。所述金属粉末为铁粉或者锌粉。 步骤⑷中控制的反应条件为：温度为25-40°C;所述酸A4为三氟醋酸或者盐酸； 所述溶剂为二氯甲烷或水；反应时间为4_12h。 本专利技术所述ALK抑制剂克唑替尼盐的制备方法，所述盐为克唑替尼盐酸盐或克唑 替尼三氟醋酸盐。 有益效果：本专利技术与现有技术相比，其显著优点为：首先，本专利技术方法的合成步数 较现有克唑替尼合成路线步数减少，从起始原料到最终产物只有四步化学反应；其次，通过 本专利技术方法制备的克唑替尼总收率显著提高，可以达到35 %左右，而现有方法的收率只有 10%左右；同时，本专利技术方法直接使用（R)-构型的苯乙醇、例如（R)-2,6_二氯_3_氟苯乙 醇作为原料，有利于原料的充分利用，而现有克唑替尼的合成工艺都需用到（S)_构型的苯 乙醇为原料，而该化合物需从2,6-二氯-3-氟苯乙醇消旋体进行手性拆分得到（S)-构型 的苯乙醇和（R)-构型的苯乙醇，而拆分的（R)-构型的2,6-二氯-3-氟苯乙醇除非转化为 (S)-构型的2, 6-二氯-3-氟苯乙醇，否则不能得到很好利用；最后，本专利技术适用于工业化 生产。【附图说明】 图1为本专利技术终产物的高效液相色谱图； 图2为本专利技术终产物的质谱图； 图3为本专利技术的终产物核磁共振氢谱图。【具体实施方式】： 下面对本专利技术的技术方案作进一步说明。 实施例1: 步骤1 :1_(4' -N-Boc)-l' 一哌啶-3-(3"_氟-2"-硝基）_5"_吡啶吡唑的制备 在一个500毫升的两口圆底烧瓶中加入5-溴-3-氟-2-硝基吡啶 (6. 60g, 30mmol)，l-(N-Boc-4-哌啶基）-4-吡唑硼酸（9. 00g, 31. 5mmol)，DMSO(lOOmL)，2. 0M碳酸钠溶液（30ml)。反应化合物在搅拌下脱气并用氮气保护，然后加入四三苯基膦钯 (0. 3mmol)，反应体系升温至80°C，并维持在此温度下搅拌8小时直至5-溴-3-氟-2-硝基 吡啶消失。降至室温后往反应体系中加入水l〇〇ml，乙酸乙酯200ml，分离水相和有机相，水 相用乙酸乙酯萃取两遍，有机相合并后用饱和食盐水洗一次后用无水硫酸钠干燥，浓缩除 去溶剂后得到粗广物9. 85g。柱层析提纯得到1- (4'_N_Boc) -1 ' 一哌陡-3_ (3"_氟-2"-硝 基）-5" -吡啶吡唑8. 34g，产率67 %。步骤2:3--5--2-硝基吡啶的制备在一干燥的500ml圆底烧瓶中加入（R)-2,6-二氯-3-氟苯-1-乙醇（4. 18g， 20mmol)和DMF(lOOml)。在冰水冷却下加入氢化钠（1.20g，60%含量），撤去冰水浴后继续 搅拌1小时，然后滴加实例一所得产物（8. 00g)的DMF(25ml)溶液。滴加完毕后，反应体系 升温至80°C搅拌8小时，反应完毕，体系用水浴降至室温后，依次加水（50ml)，饱和氯化氨 溶液（50ml)，乙酸乙酯（200ml)，分离水相和有机相，水相用乙酸乙酯萃取两遍，有机相合 并后用饱和食盐水洗一次后用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂后得到粗产物10. 65g。柱层 析提纯得到： 3--5--2-硝基吡啶6. 88g，产率58 %。 步骤3 :N_Boc克唑替尼的制备 在催化氢化装置中加步骤2所得产物，3--5--2-硝基吡啶（6. 50g)，乙酸乙酯（100ml)， 10%钯碳催化剂（315mg)。在室温下进行催化氢化，氢气压力为50psi。反应4小时后取出， 抽滤去除催化剂所得溶液浓缩后得到产物N-Boc克唑替尼6. 38g，产率98%。 步骤4:克唑替尼及其类似物的制备在250ml圆底烧瓶中加入步骤3所得产物（6. 00g)，20 %三氟醋酸的二氯甲烷溶液 (50ml)，室温搅拌4小时后浓缩所得产物溶于二氯甲烷（20ml)中，缓缓加入10%碳酸钠溶 液，乙酸乙酯（100ml)，分离水相和有机相，水相用乙酸乙酯萃取两遍，有机相合并后用饱和 食盐水洗一次后用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂后得到粗产物5. 00g。粗产物用乙醇重结 晶两次后得克唑替尼4. 41g，纯度大于99. 8%，产率90%。经检测，产物LCMS:450【M+H】+;1HNMR(400MHz，CD30D):S?ppm7.85(s，lH)，7.70(s，lH)，7.55(s，lH)，7· 45 (m, 1H), 6. 95 (s, 1H), 6. 15 (s, 1H), 4. 25 (m, 1H), 3. 15 (m, 2H), 2. 70 (m, 2H), 2. 10 (m, 2H), 1. 80(d，3H)，1. 80-2. 0(m，2H).故，终产物为CAS877399-52-5。同时，经过测算，本方法制备终 产物的总产率为35%。当然，该终物还可与盐酸或三氟醋酸反应得到相应的盐。【主权项】1. 一种ALK抑制剂克唑替尼及其类似物的制备方法，其特征在于包括如下步骤： (1) 2-硝基取代吡啶与硼酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种ALK抑制剂克唑替尼及其类似物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)2‑硝基取代吡啶与硼酸或硼酸酯A1偶联生产中间体(I)其中，R1、R2均代表氢原子或者卤素原子，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子，R3代表N‑保护基或者叔丁基羰基，R4代表氢原子或者烷基；(2)(I)与(R)‑取代苯乙醇发生取代反应生产中间体(II)其中，X、Y、Z均代表氢原子或者卤素原子；(3)中间体(II)与还原剂A3反应生成中间体(III)(4)中间体(III)与酸A4在溶剂中反应得到最终产物克唑替尼
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：龙霞，
申请(专利权)人：南京雷科星生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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