【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e),本申请享有2013年3月25日提交的美国临时专利申请No.61/804,883、2013年6月28日提交的美国临时专利申请No.61/840,736和2013年10月23日提交的美国临时专利申请No.61/894,607的优先权,它们以其整体并入本文中。
本专利技术总的说来涉及作为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂的新颖取代的四氢异喹啉化合物及其类似物,含有它们的组合物,以及使用它们例如用于治疗或预防血栓栓塞(thromboembolic)病症,或用于治疗与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的方法。
技术介绍
尽管有抗凝血剂例如华法林(warfarin)(COUMADIN?)、肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五醣以及抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel)(PLAVIX?)可供利用,但血栓栓塞疾病仍为发达国家领先的死亡原因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原(prothrombin)的转译后成熟,且已经证明在静脉和动脉血栓形成中均有效。然而,其使用因其治疗指数窄、治疗作用起效缓慢、众多饮食与药物相互作用且需要监测和剂量调整而受到限制。因此,发现并开发安全且有效的口服抗凝血剂用于预防和治疗宽广范围的血栓栓塞病症变得日益重要。一种方法为通过以抑制凝血因子XIa(FXIa)为目标来抑制凝血酶产生。因子XIa为参与调节体内由组织因子(TF)与因子VII(FVII)结合产生因子VIIa(FVIIa) ...
【技术保护点】
根据式(I)的化合物:(I)或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中:环A独立地选自:C3‑10碳环和含有碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5‑至10‑元杂环,各自在价态允许的情况下任选被一个或多个R1取代;环B为包含碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5‑至6‑元杂环,并在价态允许的情况下任选被一个或多个R2取代;环C独立地选自:苯基和包含碳原子和1‑4个选自N、NR6、O和S(O)p的杂原子的5‑至6‑元杂环,并在价态允许的情况下任选被一个或多个R5取代;Q独立地选自:C、CH、和N;‑‑‑‑ 为任选的键;条件是当Q为N时,不存在所述任选的键;R1独立地选自:H、卤素、NO2、OH、CN、C1‑6 烷基、C1‑4 烷氧基、‑CHF2、‑CF3、‑CH2NH2、‑OCHF2、‑CO(C1‑4 烷基)、‑CONH2、‑COOH、和5‑至7‑元杂环;R2独立地选自:H、=O、OH、NH2、CF3、卤素、C1‑4 烷基(任选被OH取代)、C1‑3 烷氧基、和C(O)C1‑3 烷基;R3独立地选自:被1‑3个R3a取代的C1‑6烷基、被1‑3个R3a取代的 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.25 US 61/804883;2013.06.28 US 61/840736;201.根据式(I)的化合物:
(I)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中:
环A独立地选自:C3-10碳环和含有碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环,各自在价态允许的情况下任选被一个或多个R1取代;
环B为包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环,并在价态允许的情况下任选被一个或多个R2取代;
环C独立地选自:苯基和包含碳原子和1-4个选自N、NR6、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环,并在价态允许的情况下任选被一个或多个R5取代;
Q独立地选自:C、CH、和N;
----为任选的键;条件是当Q为N时,不存在所述任选的键;
R1独立地选自:H、卤素、NO2、OH、CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基、-CHF2、-CF3、-CH2NH2、-OCHF2、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOH、和5-至7-元杂环;
R2独立地选自:H、=O、OH、NH2、CF3、卤素、C1-4烷基(任选被OH取代)、C1-3烷氧基、和C(O)C1-3烷基;
R3独立地选自:被1-3个R3a取代的C1-6烷基、被1-3个R3a取代的C3-10碳环、和含有碳原子和1-4个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环;其中所述杂环被1-3个R3a取代;
R3a独立地选自:H、卤素、C1-4烷基、-OH、=O、-CH2OH、C1-4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、-CONHCO2C1-4烷基、-CONH-C1-4亚烷基-NHCO(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-CONH2、-NHCOC1-4烷基、-NHCO2(C1-4烷基)、Rc、-CONHRc、和-CO2Rc;
R4独立地选自:H、卤素、和C1-4烷基;
R5独立地选自:H、卤素、被1-2个Rb取代的C1-4烷基、被1-2个Rb取代的C2-4烯基、被1-2个Rb取代的C2-4炔基、OH、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-OCO(C1-4烷基)、-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-(CH2)2CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9CONR9-C1-4亚烷基-CO2C1-4烷基、-NR9-C1-4亚烷基-OH、-NR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、R8、-OR8、-O-C1-4亚烷基-R8、-COR8、-CO2R8、-CONR9R8、-NR9COR8、-NR9R8、-NR9CO2R8、和-NR9CONR9R8;
R6独立地选自:H、C1-4烷基、C1-4烷基、COC1-4烷基、CO2C1-4烷基、CO2Bn、苯基、和苄基;
R7独立地选自:H和C1-4烷基;
R8独立地选自:-(CH2)n-C3-10碳环和含有碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至10-元杂环;其中所述碳环或杂环被1-3个Rb取代;
R9独立地选自:H和C1-4烷基;
Ra独立地选自:H、被1-2个Rd取代的C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CH2CF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc、和CONHRc;
Rb独立地选自:H、=O、卤素、CN、OH、NO2、被1-2个Rd取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、-(CH2)nNH2、-(CH2)nN(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH(C1-4烷基)、-(CH2)n-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、Rc、CORc、CO2Rc、-S(O)2NH(C1-4烷基)Rc、NHCONHRc、和CONHRc;
任选地,Rb和Rb与它们都连接的一个或多个碳原子一起形成含有碳原子和1-4个选自NRa、O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环;其中所述杂环任选被=O取代;
或Ra和Rb结合形成含有碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环,并任选被1-3个Re取代;
Rc独立地选自:-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至6-元杂环;其中各环部分被1-3个Rd取代;
Rd独立地选自:H、=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、任选被OH取代的C1-8烷氧基、和-NHCO(C1-4烷基)、和含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环;
Re独立地选自:H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和-(CH2)n-5-至6-元杂环;
n独立地选自0、1、2、3和4;和
p独立地选自0、1和2。
2.权利要求1所述的化合物,其具有式(II):
(II)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中:
环A选自:芳基和含有碳原子和1-3个选自N、NH、NC1-4烷基、O和S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环,各自任选被1-3个R1取代;
环B为包含碳原子和1-4个选自N、NH、S(O)p和O的杂原子并任选被1-3个R2取代的5-至6-元杂环;
R5选自:H、卤素、被1-2个Rb取代的C1-4烷基、被1-2个Rb取代的C2-4烯基、OH、CN、NH2、C1-4烷氧基、-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9CONR9-C1-4亚烷基-CO2C1-4烷基、-NR9-C1-4亚烷基-OH、R8、NR9R8、-OR8、和-CONR9R8;和
R8选自:-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基和含有碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至10-元杂环;其中所述碳环或杂环被1-3个Rb取代。
3.权利要求3所述的化合物,其具有式(III):
(III)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中:
----为任选的键;
W选自:CRbRb、N、NRa、O、和S(O)p;
J、K、P、U、和V各自独立地选自:N、NH、O、S(O)p、CR2、和CR2R2;
R2选自:H、=O、OH、NH2、CF3、卤素、和C1-4烷基;
R4a、R4b、R4c、和R4d独立地选自:H、F、和C1-4烷基;
Ra选自:H、被1-2个Rd取代的C1-4烷基、-(CH2)nOH、CH2CF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、和Rc;
Rb选自:H、=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、Rc、CORc、CO2Rc、和CONHRc;
任选地,Rb和Rb与它们都连接的碳原子一起形成含有碳原子和1-4个选自NRa、O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环;其中所述杂环任选被=O取代;
或Ra和Rb一起形成含有碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并被1-3个Re取代的5-6元杂环;
Rc选自:-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至6-元杂环;其中各环部分被1-2个Rd取代;
Rd选自:H、=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、和-NHCO(C1-4烷基)、和含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环;
Re选自:H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和-(CH2)n-5-至6-元杂环;
q选自0、1和2;和
r选自0、1和2。
4.权利要求3所述的化合物,其具有式(IV):
(IV)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中:
选自:、、
、、、、、、
、、、和;
选自:、、
、、、、、、
、、、、、、
和;
R1a选自:H、卤素、CN、OH、C1-4烷氧基、-CHF2、-CF3、-CH2NH2、-OCHF2、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、和-COOH;
R1b选自:H和卤素;
R1c选自:H、卤素、烷基、和甲氧基;
R3选自:被1-2个R3a取代的苯基、被1-2个R3a取代的吡啶基、被1-2个R3a取代的喹啉基、被1-2个R3a取代的四氢喹啉基、被1-2个R3a取代的异喹啉基、被1-2个R3a取代的吲哚啉基、被1-2个R3a取代的C3-6环烷基、和被1-2个R3a取代的二环[2,2,2]辛烷;和
R4c和R4d独立地选自:H和Me。
5.权利要求4所述的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中:
选自:、
、、、、、
、、、、、、
、、、、、和
;
R3a选自:H、卤素、C1-4烷基、OH、CH2OH、C1-4烷氧基、CN、NH2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2O(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2CON(C1-4烷基)2、-CONH2、CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、R8、-CONHR8、和-CO2R8Rb选自:H、C1-4烷基、OH、CN、NH2、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-OCO-C1-4烷基、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8、-OR8、-COR8、和-CO2R8;和
任选地,Rb和Rb与它们都连接的碳原子一起形成含有碳原子和1-4个选自NRa、O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环;其中所述杂环未被取代或被=O取代;和
Re选自:H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和-(CH2)n-5-至6-元杂环。
6.权利要求5所述的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐,其中:
R1b选自:H和F;和
R3a选自:H、卤素、CN、=O、CH2OH、CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2CON(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-NHCO2(C...
【专利技术属性】
技术研发人员:DJP平托,CG克拉克,LM史密斯二世,MJ奥尔瓦特,Y全,JR科特,
申请(专利权)人:百时美施贵宝公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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