包含萘醌腙或其一种盐的脉冲释放药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的药物组合物用于萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的脉冲释放的用途，其中：‑在口服所述药物组合物后基本上即刻释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第一脉冲，并且‑在所述口服后约3小时至约8小时释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一个附加的脉冲。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含萘醌腙或其一种盐的脉冲释放药物组合物
本专利技术涉及包含萘醌腙或其一种盐的脉冲释放药物组合物。其还涉及包含萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的药物组合物，用于萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的脉冲释放的用途。本专利技术还涉及上述药物组合物用于治疗帕金森病的用途。
技术介绍
萘醌腙是萘醌衍生物，基于其静脉收缩的特质，其最初在若干个欧洲国家注册用于治疗静脉曲张和静脉功能不全的症状。萘醌腙目前在若干个国家中销售。特别地，基于其抗谷氨酸的特性，萘醌腙已经在WO01/05404和US7572774中被公开用于治疗帕金森病。帕金森病(PD)是慢性的、进行性的神经性的疾病，其特征在于在运动机能上的进行性的损害，其常伴有情绪和认知机能上的紊乱。其在全世界影响超过三百万人。大多数患有帕金森病的个体年龄为60岁或更大。大多数治疗旨在修复多巴胺信号转导并由此降低运动症状的严重度。左旋多巴依然是针对PD的黄金标准治疗，并且其经常与单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、多巴胺回收抑制剂或突触后多巴胺受体的直接激动剂相关联。虽然靶向多巴胺的策略应对PD相关的运动障碍，但是它们与副作用相关联。多巴胺失调综合征(DDS，包括运动障碍和“剂末现象”)以及冲动和强迫行为是越来越多地被报导的在治疗PD和其它病症中使用的多巴胺能药物的严重副作用。多巴胺能药物与冲动控制障碍(ICD)强烈有关，而左旋多巴与DDS相关联。这些随着治疗持续而变得愈加严重和成问题，并且存在对于弥补多巴胺替代药剂的限制的真正的未满足的需求。最大的未满足的需求是运动障碍和神经保护的治疗。虽然患有早期疾病的患者更易于控制，但是因为疾病的进行性的性质，所以神经保护药剂对于所有患者将是有益的。在运动和非运动症状的治疗中仍存在未满足需求的关键区域。用于治疗慢性疾病(诸如帕金森病)的药物的生物利用度对于其临床效用具有重要暗示。具有低生物利用度的药物可引起患者之间且甚至在同一患者中的临床反应的广泛不同。另外，众多因素(包括性别、年龄和胃运动)可能影响药物的生物利用度。这在患有帕金森病的患者中尤其重要，这类患者患者随着疾病发展而出现反应波动。患有帕金森病的人通常服用若干种药物(所有药物以不同剂量并在一天的不同时间服用)，以便控制疾病症状。虽然记录药物可能是有挑战的任务，但是了解药物并坚持计划将提供来自药物的最大的益处并避免由于漏服所致的令人不快的“停药”阶段。因此，用于使得能够获得较低频率的药物施用的萘醌腙高剂量的创新性的制剂和方法是重要的，以获得依附性并改善患者便利性和依从性。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供一种用于向患者尤其是向帕金森病患者施用高剂量的萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的药物制剂。本专利技术的目的还是提供一种用于在最佳患者依从性和便利性的情况下向帕金森病患者施用萘醌腙的药物制剂。本专利技术的另一目的是提供一种改善患者便利性和依从性的含有萘醌腙的药物制剂。本专利技术的另一目的是提供一种含有萘醌腙的药物制剂，其使得能够较低频率地施用所述制剂，所述制剂优选地每日施用一次或两次。因此，本专利技术涉及一种包含萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的药物组合物，用于萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的脉冲释放的用途，其中：-在口服所述药物组合物后，基本上立即释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第一脉冲，并且-在所述口服之后约3小时至约8小时，释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一个附加的脉冲。因此，本专利技术涉及用于以脉冲方式施用萘醌腙(其为萘醌衍生物)的新型制剂。这样的制剂还可以被称为“脉冲释放制剂”或“脉冲输送制剂”或“脉冲给药制剂”。在本申请中，术语“脉冲”、“脉冲释放制剂(pulsed-releaseformulation)”、“脉冲给药制剂”、“脉冲输送制剂”或“脉冲释放制剂(pulsatilereleaseformulation)”意图表示具有在向患者单次施用所述制剂后释放(或施用或输送)多剂量的能力的制剂。取决于所述制剂的组成，可以按照各种时间间隔来施用单次剂量。如本文中所使用的术语“脉冲”意图表示活性剂(如下文所定义的萘醌腙或其一种药学上可接受的盐)从制剂至患者的每个单次暂时的释放。根据本专利技术，在口服根据本专利技术的药物组合物后，第一脉冲基本上立刻发生，以使得活性剂的血浆浓度达到峰值。然后，例如，第二脉冲可以在第一脉冲之后一段时间发生，并且所述第二脉冲可以跟随有进一步的脉冲。优选地，本专利技术的制剂是双脉冲释放药物组合物。在向患者单次施用这样的双脉冲制剂之后，所述制剂能够释放两个剂量。对于此类制剂而言，在口服根据本专利技术的药物组合物之后，第一脉冲基本上即刻发生，而第二脉冲(以及最后的脉冲)在所述口服之后约3小时至约8小时发生。“药学上可接受的”意指在正常的医学判断的范围内，其适合用于与人和低等动物的细胞接触，而没有过度的毒性、刺激性和变态反应等，并且与合理的益处/风险比率相当。术语“药学上可接受的盐”是指如下的盐：其保持本专利技术化合物的生物有效性和特性并且不是生物学上或在其它方面不合期望的。在许多情况下，本专利技术的化合物能够借助氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在而形成酸式盐和/或碱式盐。药学上可接受的酸加成盐可以是由无机酸和有机酸制备的，而药学上可接受的碱加成盐可以是由无机碱和有机碱制备的。对于药学上可接受的盐的回顾，参见Berge等人((1977)J.Pharm.Sd,vol.66,1)。表述“非毒性药学上可接受的盐”是指与非毒性的、药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的非毒性盐。例如，该盐包括：衍生自诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等之类的无机酸的那些盐，以及从诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、富马酸、甲磺酸和甲苯磺酸等之类的有机酸制备的盐。本专利技术还涉及一种药物组合物，其包含：-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种即释药物系统；以及-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种控释药物系统，其中在向患者施用所述药物组合物后，所述药物组合物以脉冲方式向所述患者输送萘醌腙或其药学上可接受的盐。根据实施方案，根据本专利技术的药物组合物是包含一种即释药物系统和一种控释药物系统的脉冲输送制剂。在这样的实施方案中，即释药物系统意图输送如上所述的第一脉冲，并且控释药物系统能够输送如上所述的第二脉冲。在本申请中，控释药物系统还可以被称为“修饰释放药物系统”。本专利技术还涉及一种双脉冲释放药物组合物，其包含：-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种即释药物系统，其提供萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第一脉冲；以及-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种控释药物系统，其提供萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第二脉冲，其中：-第一脉冲在口服后基本上即刻释放，-第二脉冲在口服后约3小时至约8小时释放。本专利技术涉及包含萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的双脉冲释放药物组合物，用于萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的脉冲释放的用途，所述组合物包含：-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种即释药物系统，其提供萘醌腙或其一种药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的药物组合物，用于萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的脉冲释放的用途，其中：‑在口服所述药物组合物后基本上即刻释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第一脉冲；并且‑在所述口服后约3小时至约8小时，释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一个附加的脉冲。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.16 EP 15307026.31.包含萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的药物组合物，用于萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的脉冲释放的用途，其中：-在口服所述药物组合物后基本上即刻释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第一脉冲；并且-在所述口服后约3小时至约8小时，释放萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一个附加的脉冲。2.一种双脉冲释放药物组合物，其包含：-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种即释药物系统，其提供萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第一脉冲；以及-含有萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的至少一种控释药物系统，其提供萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的第二脉冲，其中：-第一脉冲在口服后基本上即刻释放，-第二脉冲在口服后约3小时至约8小时释放。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中即释药物系统含有至少40mg、优选40mg至180mg、且更优选40mg至60mg的萘醌腙，并且其中控释药物系统含有至少40mg、优选40mg至240mg、且更优选40mg至60mg的萘醌腙。4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中即释药物系统由萘醌腙或其一种药学上可接受的盐的固体颗粒制成。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中固体颗粒是其粒度介于500μm至1,500μm、优选800μm至1250μm、更优选1000μm至1250μm之间且最优选约1000μm的球形颗粒。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中球形颗粒相对于球形颗粒的总重量包含30％重量至80％重量的萘醌腙、优选40％重量至70％重量、优选约60％重量的萘醌腙或其一种药学上可接受的盐。7.根据权利要求5或6中任一项所述的药物组合物，其中球形颗粒包含选自由以下组成的组中的至少一种赋形剂：崩解剂、填料、稀释剂、增塑剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂及其混合物。8.根据权利要求5至7中任一项所述的药物组合物，其中球形颗粒包含：-选自由以下组成的组中的至少一种崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交聚维酮及其混合物；-和优选地选自由以下组成的组中的至少一种稀释剂：微晶纤维素、山梨糖醇、糊精、乳糖、甘露糖醇、环糊精、角叉菜胶、果胶、黄原胶、淀粉、蔗糖及其混合物；-和优选地选自由以下组成的组中的至少一种增塑剂：微晶纤维素、角叉菜胶、黄原胶、壳聚糖、果胶及其混合物；-和优选地选自由以下组成的组中的至少一种润滑剂：聚乙二醇、丙二醇、甘油及其混合物；-和优选第选自由以下组成的组中的至少一种表面活性剂：十二烷基硫酸钠、聚山梨酯及其混合物。9.根据权利要求5至8中任一项所述的药物组合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：德尼·布里库，秀萍·王张，
申请(专利权)人：克利费赛尔制药公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR