用于治疗神经变性的方法和药物组合物技术

本发明专利技术提供了包含金属‑去铁胺B络合物或其组合的药物组合物，用于预防、抑制、减少或改善神经变性，从而治疗以神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状；以及使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经变性的方法和药物组合物
本专利技术涉及用于治疗以神经变性为特征的急性或慢性病理状况的方法和组合物。
技术介绍
神经变性是与脑组织结构的进行性丧失和/或神经元功能降低(包括死亡)相关的一组病变的涵盖性术语。神经系统的此类病变的实例包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、老龄相关性脑退化、克雅氏病和肌萎缩侧索硬化，所有这些都是由神经变性过程产生的。目前，此类神经变性疾病被认为是无法治愈的，并导致神经元细胞的进行性变性和/或死亡。另外地，据报道神经变性的机制在具有各种病因的脊髓和脑损伤、中风、血管性痴呆和由各种药剂诱导的神经毒性的病理生理学中起关键作用(Wan等人,2015；Faden等人,2016)。铁，一般是哺乳动物以及特别是人类中的丰富金属元素，是在生命系统中起关键作用的生命必需元素。在健康成人中，铁的总量为3-4克，其中该铁中的一些与含铁酶、铁蛋白(包括参与细胞呼吸和电子传递的蛋白质)的氧化还原作用和储存结合。另一方面，“不稳定”的铁池(其中铁具有氧化还原活性)代表过渡或运输中的微量铁，其作为通过芬顿反应产生活性氧衍生物(ROS)(包括羟基自由基)的催化剂。ROS产生导致组织损伤的氧化应激。许多出版物将过量组织(不稳定的氧化还原活性)铁与在大量病理现象以及包括中枢和外周神经系统在内的不同器官和组织中的ROS诱导的组织损伤关联起来。越来越多的证据表明在某些脑区域铁代谢异常和/或铁过度积累与神经变性过程之间的关系。已针对肌萎缩侧索硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、中风和脊髓损伤、弗里德赖希共济失调、脑损伤、中毒类型和一些其他病变报道了这一联系(Connor等人,2001；Rouault.2013)。类似的论点可对于铝来陈述，而对于铜的程度较小(Kumar和Gill,2009；Scheiber等人,2014)。已经进行了一些尝试以在临床前模型中应用不同的螯合铁的化合物来治疗这些病变；然而，目前可用的铁螯合剂的主要缺点是它们穿透细胞膜的能力低，并且更重要的是跨过血-脑屏障的能力低。此外，它们的给药与负性副作用和毒性相关。在没有过量铁的情况下，铁螯合剂会干扰铜、锌和其他金属微量营养素的稳态。与具有Fe3+的络合物相比，这些铁螯合剂与其他金属离子的络合物的稳定常数明显更小。报道过关于由朊病毒(即完全由称为PrP(朊病毒蛋白)的蛋白质材料构成的感染因子)导致的疾病中铁的特殊作用。PrP可以按多种结构上不同的方式折叠，其中至少一种可以传递给其他朊病毒蛋白，形成极其稳定的聚集体，导致组织损伤和细胞死亡。朊病毒通过在中枢神经系统内在细胞外聚集形成破坏正常脑组织的淀粉样蛋白斑而引起神经变性疾病。这种破坏的特征在于由于神经元中的空泡形成导致的组织中的“孔洞”，其具有产生的海绵构造。根据一些报道，通过芬顿反应产生ROS的氧化还原活性铁因此促成PrP错误折叠(Singh等人,2014；Kim等人,2000)。由朊病毒导致的疾病包括克雅氏病(CJD)和其亚型(例如医源性CJD(iCJD)、变异型CJD(vCJD)和散发性CJD(sCJD))、吉斯特曼-斯召斯列综合征、致死性家族性失眠症、库鲁病、家族性海绵状脑病和多系统萎缩症。淀粉样蛋白斑的形成是朊病毒病、阿尔茨海默病和帕金森病的病理生理学中的共同特征。在蛋白斑形成过程中所特有的蛋白质因疾病而异，例如阿尔茨海默病中为β-淀粉样蛋白(Aβ)，或帕金森病中为α-突触核蛋白。锌-去铁胺B(Zn-DFO)和镓-去铁胺B(Ga-DFO)是金属络合物，之前显示在ROS形成期间抑制铁(和铜)的催化作用。它们的保护活性可以通过螯合-“拉”出并螯合可用的和氧化还原活性的铁(其造成伤害)来显示。除了通过这些络合物的DFO组分螯合铁之外，金属组分(相对惰性的锌或镓离子)在络合物中铁的交换过程中释放，并且通过从其结合位点“推出”额外铁离子而进一步充当辅助抗氧化剂(Chevion,1988；Chevion,1991)。这些络合物的空间结构与DFO本身的空间结构明显不同，允许增强络合物向细胞的渗透(Chevion,1991)。如前所示，用Zn-DFO和/或Ga-DFO治疗在人类皮肤和角膜损伤、哮喘、糖尿病、炎症性肠病(IBD)和白内障形成的动物模型中产生了有力的有益效果(Siganos等人,1998；Bibi等人,2014；US8,975,294)。此外，发现所述金属-DFO络合物的局部给药可有效减轻暴露于化学战剂芥(mustard)，更特别是氮芥的症状(Banin等人,2003；Morad等人,2005)。Aβ寡聚体的毒性可能源于它们与细胞膜相互作用和破坏细胞膜的能力，其促进了细胞中Aβ蛋白斑形成的错误折叠。该过程由这些膜内的GM1神经节苷脂受体介导。因此，抑制Aβ-膜相互作用可以提供预防与Aβ相关的毒性的手段。据报道，铕(Eu3+)与含有GM1的膜结合并阻止与细胞培养物中的Aβ的相互作用。因此，可以阻止蛋白斑的繁殖过程(Williams等人,2015)。镧系元素的离子，例如Er3+、Gd3+、La3+、和Yb3+，证明了类似的特征，尽管程度较小。然而，这些离子跨过血-脑屏障的能力非常有限，尤其是由于它们的电荷。专利技术概述为了使药物被认为是治疗神经变性的候选药物，所述药物应首先显示出对受损脑细胞提供特定益处的功效，例如改善炎症反应和/或抑制淀粉样蛋白分子或突触核蛋白的聚集。甚至在脑细胞培养中也可以显示这种情况。然而，为了被认为是成功治疗神经变性的候选药物，所述药物应该满足进一步的基本条件，即应该能够通过跨过例如血脑屏障或血液CSF屏障有效地渗透到脑中。现在已经发现，根据本专利技术，金属-DFO络合物如Zn-DFO络合物能够比单独的DFO明显更好地渗透到脑中。在本文举例说明的另一项研究中，已经获得了Zn-DFO络合物通过血液-脑脊液(CSF)屏障的渗透能力的另外间接证据，这显示了Zn-DFO络合物对来自机械创伤的脊髓愈合的有益作用，如由脊髓的生理参数和结构方面清楚地证明。换言之，本文举例说明的研究显示金属-DFO络合物，例如Zn-DFO络合物，在降低神经变性过程的速率，即抑制、减少或改善神经变性方面非常有效，因此能够治疗与神经变性过程相关的或以神经变性过程为特征的医学病状。在这方面，应该强调的是，由Zn-DFO的锌或Ga-DFO的镓被组织中负载的铁交换产生的铁Fe-DFO络合物是完全排出体外的惰性络合物，其中铁不氧化还原循环。在一个方面，本专利技术因此涉及用于在有需要的受试者中预防、抑制、减少或改善神经变性，因此更具体地治疗以神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状的方法，该方法包括向所述受试者给予治疗有效量的至少一种金属-DFO络合物(例如Zn-DFO络合物)或其组合。通过本专利技术的方法预防、抑制、减少或改善的神经变性可与以下项相关：神经变性疾病、病症或症状，例如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、或年龄相关性脑退化；由例如机械力、缺血、毒性剂或出血导致的损伤引起的或产生的病症或病状；或由朊病毒导致的疾病、病症或病状，例如克雅氏病或其亚型、致死性家族性失眠症、库鲁病、家族性海绵状脑病、或多系统萎缩症。在另一方面，本专利技术提供用于预防、抑制、减少或改善神经变性，因此更具体地治疗以神经变本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防、抑制、减少或改善有其需要的受试者的神经变性的方法，该方法包括向所述受试者给予治疗有效量的至少一种金属‑去铁胺B络合物(金属‑DFO络合物)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.11 US 62/293,8031.一种用于预防、抑制、减少或改善有其需要的受试者的神经变性的方法，该方法包括向所述受试者给予治疗有效量的至少一种金属-去铁胺B络合物(金属-DFO络合物)。2.如权利要求1所述的方法，其中所述金属-DFO络合物各自独立地是锌-、镓-、铟-、银-、钴-、或金-DFO络合物，或镧系元素-DFO络合物例如铕-或钆-DFO络合物。3.如权利要求2所述的方法，该方法包括给予Zn-DFO络合物、Ga-DFO络合物、Eu-DFO络合物、Gd-DFO络合物或其组合。4.如权利要求3所述的方法，该方法包括给予Zn-DFO络合物和Ga-DFO络合物的组合，其中在所述组合中，所述Zn-DFO络合物与所述Ga-DFO络合物的定量比在100:1至1:100的范围内。5.如权利要求3或4所述的方法，该方法包括给予Zn-DFO络合物、Ga-DFO络合物和至少一种另外的金属-DFO络合物的组合。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者患有神经变性疾病、病症或病状，例如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、或年龄相关性脑退化。7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者患有由损伤例如由机械力、缺血、毒性剂或出血导致的损伤导致的病症或病状。8.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者患有朊病毒导致的疾病、病症或病状，例如克雅氏病或其亚型、吉斯特曼-斯召斯列综合征、致死性家族性失眠症、库鲁病、家族性海绵状脑病、或多系统萎缩症。9.一种用于预防、抑制、减少或改善神经变性的药物组合物，该药物组合物包含至少一种金属-去铁胺B络合物(金属-DFO络合物)和药学上可接受的载体。10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述金属-DFO络合物各自独立地是锌-、镓-、铟-、银-、钴-、或金-DFO络合物，或镧系元素-DFO络合物例如铕-或钆-DFO络合物。11.如权利要求10所述的药物组合物，该药物组合物包含Zn-DFO络合物、Ga-DFO络合物、Eu-DFO络合物、Gd-DFO络合物或其组合。12.如权利要求11所述的药物组合物，该药物组合物包含Zn-DFO络合物和Ga-DFO络合物的组合，其中在所述组合中，所述Zn-DFO络合物与所述Ga-DFO络合物的定量比在100:1至1:100的范围内。13...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫迪凯·舍维龙，弗拉基米尔·维诺库尔，爱德华·贝伦施泰因，
申请(专利权)人：莫迪凯·舍维龙，弗拉基米尔·维诺库尔，爱德华·贝伦施泰因，
类型：发明
国别省市：以色列,IL