The present invention provides a compound of type I or its medicinal salt form, treatment method and its use, in which Ra, Rb, Rc, Rd, D, W, R1a, R1b, R1c, Y, R3, R3, R1c, etc. are defined in this article.
【技术实现步骤摘要】
作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物
本专利技术涉及作为受体酪氨酸激酶AXL和c-MET的抑制剂的新化合物。所述化合物适用于治疗由AXL或c-MET介导的疾病例如癌症和对癌症疗法的抗性的发生。
技术介绍
受体酪氨酸激酶(RTK)是从细胞外环境向细胞质和细胞核传导信号,以调节正常的细胞过程包括存活、生长、分化、粘附和移动性的跨膜蛋白。已暗示,RTK的异常表达或激活参与与细胞转化、肿瘤形成和转移相关联的各种人类癌症的病理发生。这些观察引起开发酪氨酸激酶抑制剂作为癌症治疗剂的强烈兴趣(Rosti等,Crit.Rev.Oncol.Hematol.2011.[复印前的电子出版物];Gorden等,J.Oncol.Pharm.Pract.2011.[复印前的电子出版物];Grande等,Mol.CancerTher.2011,10,569)。AXL是TAM(TYRO3、AXL、MER)受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。所述家族最初被鉴定为在来自于患有慢性粒细胞白血病(O'Bryan等,Mol.CellBiol.1991,11,5016)或慢性骨髓增殖性疾病(Janssen等,Oncogene,1991,6,2113)的患者的细胞中表达的转化基因。AXL的激活,通过其同源蛋白配体生长停止特异性蛋白6(Gas6)的结合,通过其细胞外结构域的同型二聚化或经白介素(IL)-15受体或HER2的串扰,来进行。AXL信号传导刺激细胞应答,包括磷酸肌醇3-激酶–Akt、细胞外信号调节的激酶(ERK)和p38有丝分裂原激活的蛋白激酶级联的激活,NF-κB途径,和信号转导子 ...
【技术保护点】
药物组合物,其包含具有以下结构的化合物3‑(4‑氟苯基)‑1‑异丙基‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑甲酸[4‑(6,7‑二甲氧基喹啉‑4‑基氧基)‑3‑氟苯基]‑酰胺或其可药用盐以及可药用赋形剂:
【技术特征摘要】
2011.11.14 US 61/559,3121.药物组合物,其包含具有以下结构的化合物3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐以及可药用赋形剂:2.如权利要求1所述的药物组合物,其中所述组合物包含约0.1mg至约1000mg的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。3.如权利要求2所述的药物组合物,其中所述组合物包含约1mg至约1000mg的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。4.如权利要求3所述的药物组合物,其中所述组合物包含约1mg至约500mg的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。5.如权利要求4所述的药物组合物,其中所述组合物包含约1mg至约100mg的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。6.如权利要求1所述的药物组合物,其中所述组合物包含约1w/w%至约95w/w%的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。7.如权利要求6所述的药物组合物,其中所述组合物包含约10w/w%至约80w/w%的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。8.如权利要求7所述的药物组合物,其中所述组合物包含约20w/w%至约70w/w%的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。9.如权利要求8所述的药物组合物,其中所述组合物包含约1w/w%至约95w/w%的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。10.如权利要求9所述的药物组合物,其中所述组合物包含约40w/w%至约50w/w%的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐。11.药物组合物,其包含治疗有效量的具有以下结构的化合物3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐以及另一种治疗剂,12.有效量的具有以下结构的化合物3-(4-氟苯基)-1-异丙基-...
【专利技术属性】
技术研发人员:雷德普帕雷迪·丹杜,罗伯特·L·赫德金斯,库尔特·A·约瑟夫,凯瑟琳·P·普劳蒂,拉宾德拉纳特·特里帕蒂,
申请(专利权)人:亚尼塔公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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