The present disclosure relates to certain combinations for the treatment of cancers in subjects, comprising one or more inhibitors of Tyro3, Axl, Mer or c_Met, and one or more compounds as inhibitors of cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 (CTLA_4).
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的组合相关申请的交叉引用本申请要求于2016年8月1日提交的美国临时申请第62/369,639号的优先权日的权益，所述美国临时申请通过全文引用的方式并入本文。
本公开涉及用于治疗受试者的癌症的某些组合，所述组合包含Tyro3、Axl、Mer或c-Met的一种或多种抑制剂，以及为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抑制剂的一种或多种化合物。本公开还提供用于治疗对其需要的受试者的方法，所述方法包含向受试者施用组合，所述组合包含Tyro3、Axl、Mer或c-Met的一种或多种抑制剂，以及为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抑制剂的一种或多种化合物。本公开还涉及利用包含组合的药物组合物治疗受试者的癌症，所述组合包含Tyro3、Axl、Mer或c-Met的一种或多种抑制剂，以及为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抑制剂的一种或多种化合物。
技术介绍
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4；也被称为CD152)在T细胞的表面上表达，其中其通过诱导抑制性下游T细胞受体(TCR)信号传递和抵消T细胞共刺激受体CD28的活性来抑制其活化。认为CTLA-4通过以更高的亲和力结合它们而在抗原呈递细胞表面上对B7配体(CD80和CD86)胜出CD28。在临床前研究中，阻断CTLA-4导致T细胞增殖增加1.5倍至2倍，以及白细胞介素-2产量增加6倍。用如单克隆抗体的试剂阻断或抑制CTLA-4已被示出可促进T细胞活化，并且在临床前模型中，在依赖于肿瘤微环境内存在表达Fcγ受体的巨噬细胞的过程中消耗肿瘤内Treg。已经证明抗CTLA-...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)Tyro3、Axl、Mer或c‑Met的抑制剂，和(b)抗CTLA‑4剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.01 US 62/369,6391.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)Tyro3、Axl、Mer或c-Met的抑制剂，和(b)抗CTLA-4剂。2.一种治疗受试者的癌症、改善受试者的癌症的症状、延缓受试者的癌症的发作或延缓受试者的癌症的进展的方法，所述方法包含以下步骤：(a)确定所述受试者的细胞群体中Tyro3、Axl、Mer或c-Met活性的调节是否有缺陷，并且如果Tyro3、Axl、Mer或c-Met活性的所述调节是有缺陷的，则(b)向所述受试者施用包含以下的组合：(i)Tyro3、Axl、Mer或c-Met的抑制剂，和(ii)抗CTLA-4剂，从而治疗癌症、改善癌症的症状、延缓癌症的发作或延缓癌症的进展。3.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)Tyro3、Axl、Mer或c-Met的抑制剂，和(b)抗CTLA-4剂，其中在施用所述Tyro3、Axl、Mer或c-Met的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在Tyro3、Axl、Mer或c-Met中的一个或多个中具有至少一种分子改变。4.一种治疗受试者的癌症的方法，其中确定所述受试者的一种或多种癌细胞在Tyro3、Axl、Mer或c-Met中的一个或多个中具有至少一个分子改变，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含(a)Tyro3、Axl、Mer或c-Met的抑制剂，和(b)抗CTLA-4剂。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述组合包含Tyro3的抑制剂和抗CTLA-4剂。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述组合包含Axl的抑制剂和抗CTLA-4剂。7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述组合包含Mer的抑制剂和抗CTLA-4剂。8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述组合包含c-Met的抑制剂和抗CTLA-4剂。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述组合包含N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺或其药物学上可接受的盐，和抗CTLA-4剂。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抗CTLA-4剂是单克隆抗体。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述单克隆抗体是完全人类单克隆抗体。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗CTLA-4剂选自伊派利单抗和曲美木单抗。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗CTLA-4剂是伊派利单抗。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗CTLA-4剂是曲美木单抗。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中向所述受试者同时施用所述Tyro3、Axl、Mer或c-Met的抑制剂和所述抗CTLA-4剂。16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中向所述受试者依次施用所述Tyro3、Axl、Mer或c-Met的抑制剂和所述抗CTLA-4剂。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中向所述受试者经口施用所述Tyro3、Axl、Mer或c-Met的抑制剂。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中向所述受试者静脉内施用所述抗CTLA-4剂。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中向所述受试者经口施用所述Tyro3、Axl、Mer或c-Met的抑制剂，并且向所述受试者静脉内施用所述抗CTLA-4剂。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中每3周向所述受试者施用所述抗CTLA-4剂。21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中以每3周四剂向所述受试者施用所述抗CTLA-4剂。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中以每千克所述受试者重量3mg的剂量向所述受试者施用所述抗CTLA-4剂。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中每3周向所述受试者施用所述抗CTLA-4剂。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中每3周以每千克所述受试者重量3mg的剂量向所述受试者施用所述抗CTLA-4剂。25.根据权利要求1至24中任一项的方法，其中每3周以每千克所述受试者重量3mg的剂量向所述受试者施用所述抗CTLA-4剂，总共4剂。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中每天至少一次向所述受试者施用所述Tyro3、Axl、Mer或c-Met的抑制剂。27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中以每千克患者重量约0.1mg至每千克患者重量约1000mg的剂量向所述受试者施用所述Tyro3、Axl、Mer或c-Met的抑制剂。28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述Tyro3、Axl、Mer或c-Met的抑制剂是N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺或其药物学上可接受的盐。29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中在施用所述Tyro3、Axl、Mer或c-Met的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在Tyro3、Axl、Mer或c-Met中的一个或多个中具有至少一种分子改变。30.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中在施用所述Tyro3的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在Tyro3中具有至少一种分子改变。31.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中在施用所述Axl的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在Axl中具有至少一种分子改变。32.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中在施用所述Mer的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在Mer中具有至少一种分子改变。33.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中在施用所述c-Met的抑制剂之前，确定所述受试者的一种或多种癌细胞在c-Met中具有至少一种分子改变。34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述癌症选自心脏肉瘤、肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠系统，例如食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃部(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胃、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道，例如肾(腺癌、维尔姆斯氏肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和/或尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形恶瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏，例如肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胰腺内分泌肿瘤(如嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞瘤和胰高血糖素瘤)；骨，例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液性纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统，例如中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；生殖系统，例如妇科、子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、非分类癌]、粒层-泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌瘤)和与女性生殖器相关联的其它部位；胎盘、阴茎、前列腺、睾丸和与男性生殖器相关联的其它部位；血液系统，例如血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；口腔，例如唇、舌、牙龈、口底、上腭和口部的其它区部、腮腺、和唾液腺的其它区部、扁桃体、口咽部、鼻咽部、梨状窝、下咽部、以及唇、口腔和咽中的其它部位；皮肤，例如恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕疙瘩；肾上腺：神经母细胞瘤；和其它组织，包括结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼、眼内黑色素瘤和附器、乳房、头部或/和颈部、肛门区、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和其它内分泌腺以及相关结构、继发和未指定的恶性淋巴结赘瘤、呼吸系统和消化系统的继发恶性赘瘤以及其它部位的继发恶性赘瘤。35.根据权利要求1至33中的任一项所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤、胃部癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、大肠癌、泌尿生殖道癌、肾癌、维尔姆斯氏肿瘤、肾胚细胞瘤、白血病、膀胱癌、尿道癌、前列腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胰腺内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞瘤、胰高血糖素瘤、骨癌、骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤、网状细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液性纤维瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、颅骨癌、骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎、脑膜、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病、脑癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、松果体瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)、子宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生、卵巢癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、非分类癌、粒层-泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌瘤)、骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、恶性淋巴瘤、口腔癌、腮腺癌、唾液腺癌、扁桃体癌、口咽癌、鼻咽癌、梨状窝癌、下咽癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育异常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、肾上腺癌、神经母细胞瘤；眼癌、眼内黑色素瘤和附器、乳腺癌、头部和颈部癌、肛门癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、继发和未指定的恶性淋巴结赘瘤、呼吸系统和消化系统的继发恶性赘瘤以及其它部位的继发恶性赘瘤。36.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤、胃部癌、胃癌、胰腺癌、卡波济氏肉瘤、肾癌、维尔姆斯氏肿瘤、肾胚细胞瘤、白血病、膀胱癌、尿道癌、前列腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、纤维肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤、网状细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、脑癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、松果体瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、神经胶质瘤、子宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生、卵巢癌、骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、头部和颈部癌、肛门癌、甲状腺癌和甲状旁腺癌。37.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述癌症选自肺癌(NSCLC和SCLC)、头部或颈部癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、肛门区癌、胃部癌、乳腺癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和脊柱轴肿瘤。38.一种试剂盒，其包含：(a...
【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克·桑托斯·马丁，横山由美，
申请(专利权)人：亚尼塔公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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