柯楠因碱类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属医药学领域，涉及柯楠因碱类化合物及其制备方法。所述的柯楠因碱类化合物具有式(1)和(2)结构，本发明专利技术中，以色胺为起始原料，经过Pictet‑Spengler反应，丁基铝锂氢还原，Knoevenagel/hetero‑Diels±Alder串联反应，以及氢化加氢反应等多步反应，获得具有通式(1)和(2)的柯楠因碱类似物。本发明专利技术所述的柯楠因碱类似物为具有直接扩血管活性的新化合物，具有合成方法简便，易于控制，合成产物量大和纯度高等优点；制得的产物自身稳定性好，具有广泛修饰范围，可用于制备扩张外周血管类抗高血压的候选药物，并可作为一种潜在药理学工具。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号201310552303X，申请日2013-11-07，专利技术名称：柯楠因碱类化合物及其制备方法的分案申请
本专利技术属医药学领域，涉及柯楠因碱类化合物及其制备方法。本专利技术以色胺为起始原料，经过多步反应，合成得到柯楠因碱类似物及其衍生物；所述制备方法具有操作性强，反应条件简单，易于控制，产品纯度高等优点；制得的产物自身稳定性好，可用于制备扩张外周血管类抗高血压候选药物，并可作为一种潜在的药理学工具。
技术介绍
钩藤(Ucaria)是传统的降血压中药，经研究其主要降压成分为其所含有的生物碱。近年来，对钩藤中生物碱的研究表明，该类生物碱具有高效低毒的特点，而柯楠因碱(corynantheine)是钩藤中存在的生物碱之一，迄今，尚未见关于柯楠因碱及其类似化合物的单体药物活性的报道研究。目前，对于钩藤中生物碱的研究主要通过对钩藤植物进行天然产物提取的方法，由于提取的钩藤总碱成分复杂，各有效单体的含量不明是当前方法的局限性所在。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供柯楠因碱类化合物及其制备方法。更具体的，本专利技术提供了具有通式(1)和(2)结构的柯楠因碱类化合物及其制备方法以及作为扩张血管药物的应用。本专利技术所述的柯楠因碱类化合物，具有式(1)和(2)的结构，其中，R1为羟基，乙酰氧基，丙酰氧基，苄氧基；R2为羟基，乙酰氧基，丙酰氧基，苄氧基，苯甲酰氧基，苯环上有甲基、卤素、甲氧基取代的苯甲酰氧基，1-4个碳取代的硅氧基。本专利技术所述的柯楠因碱类化合物通过下述反应式(1)，(2)和(3)合成反应：反应式(1)：试剂：(a)(OC2H5)2CHCH2COOC2H5,TFA,DCM；(b)Cbz-Cl,DCM；(c)(Boc)2O,DCM；(d)DIHALH,THF；(e)1,2-dihydroxy-furan,EDDA,Meldrum's acid,toluene；(f)K2CO3,H2,MeOH.；反应式(2)：试剂：(a)(CH3O)2O,DMAP,TEA,DCM；(b)C2H5COCl,DCM；(c)TBDMSCl,imidazole,DMF；(d)TEA,parachlorobenzoyl chloride,DCM；(e)TEA,parachlorobenzoyl fluoride,DCM；反应式(3)：试剂：：(i)(CH3O)2O,DMAP,TEA,DCM；(ii)C2H5COCl,DCM；(iii)TBDMSCl,imidazole,DMF；(iv)TEA,parachlorobenzoyl chloride,DCM；(v)TEA,parachlorobenzoyl fluoride,DCM；上述反应式(1)中，以色胺为原料，通过Pictet-Spengler反应，胺的苄氧羰基酰化，胺的叔丁氧羰基酰化，氢化铝锂还原合成柯南因碱类似物3-羟乙基-4-苄氧羰基-1-叔丁基氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉(5)；以中间体1-乙氧羰甲基-N2-苄氧羰基-N12-叔丁氧羰基1,2,3,4-四氢咔啉(4)为起始原料，经过丁基铝锂氢还原，Knoevenagel/hetero-Diels±Alder串联反应，以及氢化加氢反应获得柯南因碱类似物15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(8)；上述反应式(2)中，以3-羟乙基-4-苄氧羰基-1-叔丁基氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉(5)为原料合成柯楠因碱类似物9-11；上述反应式(3)中，以15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪(8)为原料合成柯楠因碱类似物12-16；更具体的，本专利技术的柯楠因碱类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪溶于无水二氯甲烷中，依次加入三乙胺，4-二甲氨基吡啶，乙酸酐，室温搅拌1-2小时后，水洗反应液，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，柱层析得到15-甲氧羰甲基-20-甲羰氧乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪；2)将15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪溶于无水二氯甲烷中，加入丙酰氯，室温搅拌1-2小时后，水洗反应液，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，柱层析得到15-甲氧羰甲基-20-乙羰氧乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪；3)将15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入咪唑，叔丁基二甲基硅烷氯，室温搅拌2-3小时后，加入二氯甲烷萃取，水洗反应液，合并有机相，蒸干溶剂，柱层析得到15-甲氧羰甲基-20-叔丁基二甲基硅烷氧乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪；4)将15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪溶于无水二氯甲烷中，依次加入三乙胺，对氯苯甲酰氯，室温搅拌2-3小时后，水洗反应液，合并有机相，蒸干溶剂，柱层析得到15-甲氧羰甲基-20-对氯苯羰氧乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪；5)将15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪溶于无水二氯甲烷中，依次加入三乙胺，对氟苯甲酰氯，室温搅拌2-3小时后，水洗反应液，合并有机相，蒸干溶剂，柱层析得到15-甲氧羰甲基-20-对氟苯羰氧乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪。其中，所述步骤4)中的15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2,3-c)并八氢喹嗪8按如下步骤制备：1)将色胺溶于二氯甲烷中，依次加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯，三氟乙酸，室温搅 拌30小时后饱和碳酸氢钠中和反应液，二氯甲烷萃取有机相，蒸干溶剂，柱层析得到1-乙氧羰甲基-1,2,3,4-四氢咔啉；2)1-乙氧羰甲基-1,2,3,4-四氢咔啉溶解在二氯甲烷中，依次加入三乙胺，4-二甲氨基吡啶，氯甲酰苄酯，室温搅拌2小时后曾干溶剂，柱层析得到1-乙氧羰甲基-N2-苄氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉；3)将1-乙氧羰甲基-N2-苄氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉溶解在二氯甲烷中，依次加入二碳酸叔丁酯，4-二甲氨基吡啶，室温搅拌2小时后蒸干溶剂，柱层析得到1-乙氧羰甲基-N2-苄氧羰基-N12-叔丁氧羰基1,2,3,4-四氢咔啉；4)将1-乙氧羰甲基-N2-苄氧羰基-N12-叔丁氧羰基1,2,3,4-四氢咔啉溶解在无水四氢呋喃中，氮气保护下在-78℃，加入二异丁基氢化铝，保持低温继续搅拌3小时后以盐酸溶液淬灭反应，萃取有机相，蒸干，柱层析得到1-羰甲基-N2-苄氧羰基-N12-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉；5)将1-羰甲基-N2-苄氧羰基-N12-叔丁氧羰基1,2,3,4-四氢咔啉溶于甲苯中，加入乙二胺二乙酸，2,3-二氢呋喃，丙二酸亚异丙酯，六十度下超声反应12小时，蒸干溶剂，柱层析后得到1-(四氢呋喃并(2,3-b)吡喃-4’-羰基-1’-甲基)-N2-苄氧羰基-N12-叔丁基氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(1)的柯楠因碱类似物其中，R1为羟基，乙酰氧基，丙酰氧基，苄氧基。

【技术特征摘要】
1.式(1)的柯楠因碱类似物其中，R1为羟基，乙酰氧基，丙酰氧基，苄氧基。2.权利要求1所述的柯楠因碱类似物的制备方法，其特征在于，通过下述反应式(1)，(2)和(3)，其中，反应式(1)中，以色胺为原料，通过Pictet-Spengler反应，胺的苄氧羰基酰化，胺的叔丁氧羰基酰化，氢化铝锂还原合成柯南因碱类似物3-羟乙基-4-苄氧羰基-1-叔丁基氧羰基-1,2,3,4-四氢咔啉(5)；以中间体1-乙氧羰甲基-N2-苄氧羰基-N12-叔丁氧羰基1,2,3,4-四氢咔啉(4)为起始原料，经过丁基铝锂氢还原，Knoevenagel/hetero-Diels±Alder串联反应，以及氢化加氢反应获得柯南因碱类似物15-甲氧羰甲基-20-羟乙基-N1-叔...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱依谆，鲍光植，古险峰，朱依纯，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31