化合物的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新型合成取代的杂环化合物和含有所述化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及这类化合物在治疗和/或预防某些类型的癌症、疼痛、炎症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓、阿尔茨海默病、与髓鞘形成障碍或脱髓鞘有关的疾病、病症、损伤或功能障碍中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求于2014年2月5日提交的美国临时专利申请号61/936,267的优先权，该文的全部内容通过引用纳入本文用于所有目的。1.
本专利技术涉及合成取代的杂环化合物及含有其的药物组合物，其能够抑制或拮抗蛋白激酶活性。本专利技术还涉及这类化合物在治疗和/或预防某些类型的癌症、搔痒、特应性皮炎、疥疮、糠疹、炎症、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、血栓、阿尔茨海默病、疼痛，与髓鞘形成障碍或脱髓鞘有关的疾病、病症、损伤或功能障碍，或与蛋白激酶异常活性相关的病症中的用途。2.专利技术背景Trk家族蛋白是由3种家族成员TrkA、TrkB和TrkC组成的受体酪氨酸激酶。它们以高亲和性结合至神经营养蛋白配体家族，并且介导神经营养蛋白配体家族诱导的信号转导，神经营养蛋白配体家族的模式成员是神经生长因子(NGF)、大脑来源的神经营养因子(BDNF)和神经营养蛋白3-5(NT 3-5)。另外，已经鉴定了缺少酶活性的共受体p75，其以低亲和性结合所有神经营养蛋白(NT)并且调节神经营养蛋白信号转导。已经通过小鼠中的基因破坏研究认识了Trk及其配体在中枢和外周神经系统发育期间的关键作用。具体地，TrkA-NGF相互作用显示为参与介导疼痛信号转导的某些外周神经元群的存活所需。已经显示TrkA的增加表达也与胰腺癌中疼痛水平上升相关(Zhu等，临床肿瘤学杂志(journal of clinical oncology),17:2419-2428(1999))。也在人骨关节炎软骨细胞中观察到NGF和TrkA的表达增加(Iannone等，风湿病学(Rheumatology)41:1413-1418(2002))。TrkA(原肌球蛋白-受体激酶A)是含胞外、跨膜和胞质激酶结构域的细胞表面受体激酶。神经营养因子的结合引发受体的寡聚化，激酶结构域中酪氨酸残基的磷酸化，和胞内信号转导通路的激活，包括Ras/MAPK级联，PI3K/AKT，和IPS-依赖性Ca2+释放。酪氨酸激酶活性是通过这类受体的信号转导的绝对要求。也已经在神经系统外的多种细胞类型上发现NGF受体。例如，也已经在人单核细胞、T和B淋巴细胞以及肥大细胞上发现TrkA。存在多种本领域已知的抗-TrkA抗体或抗-NGF抗体的示例。例如，PCT公开号WO 2006/131952、WO 2005/061540和EP 1181318公开了抗-TrkA抗体在炎性和神经性疼痛的体内动物模型中作为有效镇痛剂的用途。PCT申请号WO 01/78698、WO 2004/058184和WO 2005/019266公开了NGF拮抗剂预防或治疗疼痛的用途。PCT申请WO 2004/096122描述了一种通过共同给予抗-NGF抗体和阿片样拮抗剂治疗或预防疼痛的方法。PCT申请WO 2006/137106描述了一种通过共同给予抗-TrkA抗体和阿片样拮抗剂治疗或预防疼痛的方法。另外，已经通过采用抗-NFG抗体实现显著或明显减少的由前列腺癌转移导致的骨疼痛(Sevik,MA等，疼痛学(Pain)115:128-141(2005))。TrkA(NTRK1)中功能缺失突变导致对疼痛先天不敏感和无汗症(Nat Genet 1996；13:485-8)并且抗-NGF抗体他尼珠单抗已经证明在骨关节炎疼痛和糖尿病性神经性疼痛中在临床上是高效的(N Engl J Med 2010；363:1521-31:Arthritis Rheum 2013；65:1795-803)。另外，Trk抑制剂已经显示出在疼痛的临床前模型中出色的效力(Mol Pain 2010；6:87-100)。最近Array已经证明变构TrkA-敏感性抑制剂在疼痛模型中同样有效，其潜力在于比之后所述的泛-Trk抑制剂更安全(Array网页，2012.网址:http://wwwMrraybiopharrnaxonm/_documents/Pubbcation/PubAttachment587.pdf)(最后访问：2014年1月22)。有一些证据表明抑制Trk可在阿尔茨海默病的治疗中有益。NGF和TrkA水平在哮喘者(哮喘)的气道中升高(哮喘杂志(J Asthma)2013；50:712-17；呼吸学(Respirology)(2009)14,60-68；和PLoS ONE 4(7):e6444.doi:10.1371/journal.pone.0006444)并且可导致炎症、反应过度和重建。也已经显示NGF和TrkA加剧了啮齿动物中卵清蛋白诱导的气道炎症(Exp Ther Pled 2013；6:1251-8)。CT327是一种已经由Creabilis在临床上针对诸如特应性皮炎、银屑病和瘙痒的疾病中慢性瘙痒评价的局部TrkA抑制剂(http://clinicaltnals.gov/show/NCT01808157)。可在美洲锥虫病治疗中采用抑制TrkA。克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)，美洲锥虫病的致病物，采用Trk来侵入人类宿主中的各种细胞类型(Infect Immun 2009；77:1368-75；Infect Immun 2011；79:4081-7)。选择性抑制TrkA激酶活性也可用于治疗耳部疾病[Laryngoscope 2011年10月；121(10):2199-213]、肝硬化和肝细胞癌[World J Gastroenterol 2007年10月7日；13(37):4986-4995]、肺部炎性疾病[《免疫学和微生物学》(Immunology and Microbiology)，\Inflammatory Diseases-A Modern Perspective(炎性疾病-现代视角)\，Amit Nagal编书，ISBN 978-953-307-444-3，2011年12月16日出版，第五章：TrkA受体在肺部炎性疾病中的作用和表达]、纤维化[J Cell Commun Signal.2010年3月；4(1):15-23.专利申请：PCT/GB2004/004795]、翼状胬肉[Int.J.Exp.Path.(2009),90,615-620]、肺病[Expert Rev Respir Med.2010年6月；4(3):395-411.]、肺部结节病[Dagnell等，Respiratory Research 2010,11:156]、膀胱功能障碍[Neurourology and Urodynamics 30:1227-1241(2011)；BJU International 111,372-380；J Urol.2013年8月；190(2):757-764；Neurourology and Urodynamics 33:39-45(2014)]、下泌尿道功能障碍[International Journal of Urology(2013)20,13-20]、佩吉特病[J Cutan Pathol 2010:37:1150-1154]、糖尿病性肾病变[Diabetes.2012年9月，第61卷，第9期，p2280-2288.；Regulatory Pep本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构为式(I)的化合物：或其盐、溶剂合物、酯、或前药；其中：A1和A2独立地是氧或硫；R1表示NH2或R7；R2表示NR7或CR7R10；R3、R5、R6和R9独立地是R7；或者，R6和R9及与它们接合的原子一起形成含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3‑6元任选取代的杂环基；R4表示卤素、CN、NO2、CF3、‑(CHR)nCOOR11、‑(CHR)nSO2R11、C1‑4卤代烷基、‑OC1‑4‑卤代烷基、C2‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、‑(CHR)nC6‑10芳基、‑(CHR)nC5‑8杂环、‑(CHR)nC3‑8环烷基、‑O‑C6‑10芳基、‑O‑C5‑10杂环、‑(CHR)nC(O)CF3、‑(CHR)nC(OH)(CF3)2、‑(CH2)n卤素、‑OR10、‑NR11R12、‑NRaCOR11、‑NRaCOOR11、‑NRaSO2R11、‑NRaCONR11R12、‑COR11、四唑、‑(CHR)n四唑、‑S‑C1‑6烷基、或–CONR11R12，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环独立地任选被1至2个R8基团取代；或者，R4和R5及与它们接合的原子一起形成含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3‑6元任选取代的杂环基；R7和R10独立地选自氢、卤素、CN、NH2、NO2、C1‑4卤代烷基、‑OC1‑4卤代烷基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、‑(CHR)nC6‑10芳基、‑(CHR)nC5‑8杂环、‑(CHR)nC3‑8环烷基、‑O‑C6‑10芳基、‑O‑C5‑10杂环、‑C(O)CF3、‑(CH2)n卤素、‑(CHR)n‑(O)n‑C(＝O)R8、‑(CHR)n‑(S)n‑C(＝O)R8、‑ORa、‑NR11R12、‑NRaCOR11、‑NRaCOORa、‑NRaSO2R、‑NRaCONR11R12、‑CORa、‑(CHR)nCOORa、‑S‑C1‑6烷基、和–CONR11R12，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环独立地任选被1至2个R8基团取代；R11和R12独立地选自氢、NRaC(＝O)R、卤素、CN、NH2、NHRa、NO2、C1‑4卤代烷基、‑OC1‑4卤代烷基、C1‑6烷基、C2‑8烯基、‑S‑C1‑6烷基、‑C(＝O)‑(O)n‑Ra、‑(CHR)n‑(O)n‑C(＝O)R8、‑(CHR)n‑(S)n‑C(＝O)R8、‑ORa、‑(CHR)nC3‑10环烷基、‑(CHR)nC6‑10芳基、‑(CHR)nC5‑10杂芳基、和‑(CHR)nC5‑10杂环，其中各所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环独立地任选被1至2个R8基团取代，并且其中所述烷基的一个或多个碳原子可被一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子取代；或者，R11和R12及与它们接合的原子一起形成含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3‑6元任选取代的杂环基；其中任选的取代基是R8；并且R各自独立地表示氢、卤素、CN、NO2、NH2、或C1‑6烷基；Ra各自独立地表示氢或C1‑6烷基；R8各自独立地表示C1‑6烷基、卤素、CN、NO2、NH2、NHRa、SO2R11、或NRaSO2R11；和n表示0‑3的整数；并有以下前提条件：当R2是CH2时，R4不是H或CH3；当R2是NCH2CH2OH时，(a)R4不是H或OCH3，或者(b)R5不是OCH3；并且当R2是N(CH3)时，R4不是H、CH3、OCH3、或F。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.05 US 61/936,2671.一种结构为式(I)的化合物：或其盐、溶剂合物、酯、或前药；其中：A1和A2独立地是氧或硫；R1表示NH2或R7；R2表示NR7或CR7R10；R3、R5、R6和R9独立地是R7；或者，R6和R9及与它们接合的原子一起形成含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元任选取代的杂环基；R4表示卤素、CN、NO2、CF3、-(CHR)nCOOR11、-(CHR)nSO2R11、C1-4卤代烷基、-OC1-4-卤代烷基、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC5-8杂环、-(CHR)nC3-8环烷基、-O-C6-10芳基、-O-C5-10杂环、-(CHR)nC(O)CF3、-(CHR)nC(OH)(CF3)2、-(CH2)n卤素、-OR10、-NR11R12、-NRaCOR11、-NRaCOOR11、-NRaSO2R11、-NRaCONR11R12、-COR11、四唑、-(CHR)n四唑、-S-C1-6烷基、或–CONR11R12，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环独立地任选被1至2个R8基团取代；或者，R4和R5及与它们接合的原子一起形成含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元任选取代的杂环基；R7和R10独立地选自氢、卤素、CN、NH2、NO2、C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC5-8杂环、-(CHR)nC3-8环烷基、-O-C6-10芳基、-O-C5-10杂环、-C(O)CF3、-(CH2)n卤素、-(CHR)n-(O)n-C(＝O)R8、-(CHR)n-(S)n-C(＝O)R8、-ORa、-NR11R12、-NRaCOR11、-NRaCOORa、-NRaSO2R、-NRaCONR11R12、-CORa、-(CHR)nCOORa、-S-C1-6烷基、和–CONR11R12，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环独立地任选被1至2个R8基团取代；R11和R12独立地选自氢、NRaC(＝O)R、卤素、CN、NH2、NHRa、NO2、C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基、C1-6烷基、C2-8烯基、-S-C1-6烷基、-C(＝O)-(O)n-Ra、-(CHR)n-(O)n-C(＝O)R8、-(CHR)n-(S)n-C(＝O)R8、-ORa、-(CHR)nC3-10环烷基、-(CHR)nC6-10芳基、-(CHR)nC5-10杂芳基、和...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴节强，
申请(专利权)人：VM肿瘤药物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US