新型交联海藻酸制造技术

本发明专利技术提供新型海藻酸衍生物和新型交联海藻酸。式(I)和式(II)表示的海藻酸衍生物、使用式(I)的海藻酸衍生物和式(II)的海藻酸衍生物进行Huisgen反应而得到的新型交联海藻酸。物进行Huisgen反应而得到的新型交联海藻酸。物进行Huisgen反应而得到的新型交联海藻酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型交联海藻酸


[0001]本专利技术涉及新型海藻酸衍生物、新型交联海藻酸、新型交联海藻酸结构体以及它们的制造方法等。

技术介绍

[0002]海藻酸是从巨藻（Lessonia）、巨囊藻（Macrocystis）、海带（Laminaria）、泡叶藻（Ascophyllum）、丛梗藻（durvillaea）、褐藻苷苔(Ecklonia cava)、黑海带（
アラメ
）、昆布等天然褐藻类的细胞壁中提取的高分子酸性多糖分子，是β
‑
D
‑
甘露糖醛酸( M成分)和作为其C
‑
5差向异构体的α
‑
L
‑
古罗糖醛酸( G成分)这2种糖醛酸1
‑
4键合而成的直链状的杂聚物。具体而言，其化学结构是由甘露糖醛酸的均聚物嵌段( MM )、古罗糖醛酸的均聚物嵌段( GG )、以及甘露糖醛酸和古罗糖醛酸无规排列而得到的嵌段(MG)以任意的排列和比例复杂地进行键合而得的嵌段共聚物。海藻酸在医疗、生物技术、化妆品、纤维、造纸、食品等领域中被广泛利用。
[0003]海藻酸的1价盐的海藻酸碱金属盐类(例如海藻酸钠等)为水溶性的，但2价盐的海藻酸碱土金属盐类(例如海藻酸钙等)具有通过金属离子交联而凝胶化(不溶化)的性质，利用该性质进行了改变或成形为适于各种用途的物质的尝试。
[0004]为了探索多糖类(例如透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸等)改变或成形为各种材料的可能性和其物性(例如强度、溶胀性等)的改良，迄今进行了各种例如关于通过共价键交联而得的交联多糖的研究等。
[0005]作为获得交联多糖的方法，具体而言，已知(1)使用甲醛等醛交联剂的交联法(专利文献1：国际公开第2011/028031号小册子)、(2)利用多糖中的羧基和羟基的自交联法(专利文献2：国际公开第89/10941号小册子)、(3)使用同双官能性交联剂(二环氧化物、二乙烯基砜、二胺或二酰肼等)或异双官能性交联剂(表卤代醇等)的交联法(专利文献3：国际公开第2009/073437号小册子)。
[0006]此外，已知(4)通过导入了光反应性基团(肉桂酸、取代肉桂酸、丙烯酸、马来酸、富马酸、呋喃基丙烯酸、噻吩丙烯酸、亚肉桂基乙酸、山梨酸、胸腺嘧啶或香豆素等)后进行光照射的交联法(专利文献4、5：国际公开第2005/026214号小册子、日本特开平9
‑
87236号公报)、和(5)导入了硫醇基的多糖彼此以二硫键进行交联的交联法和通过使用导入了硫醇基的多糖类和导入了马来酰亚胺基的多糖类进行迈克尔加成反应的交联法(专利文献6：国际公开第2008/071058号小册子)等。
[0007]进而，作为通过共价键使多糖类交联的方法，已知(6)通过使用导入了炔基的多糖类和导入了叠氮基的多糖类进行Huisgen（Huisgen）反应(1,3
‑
偶极加成环化反应)的交联法。
[0008]将多糖类通过Huisgen反应交联得到的交联多糖在(i)国际公开第2008/031525号小册子(专利文献7)、(ii)国际公开第2012/165462号小册子(专利文献8)、(iii)国际公开第2015/020206号小册子(专利文献9)、(iv)中国专利申请公开第106140040号说明书(专利
文献10)和(v)国际公开第2019/240219号小册子(专利文献13)等中公开。
[0009]但是，(i)专利文献7涉及交联多糖，其中，通过使第1多糖为透明质酸、第2多糖为选自软骨素、硫酸化皮肤素、海藻酸或其盐等中的多糖，使在各多糖中介由连接基团而导入的链状炔基和叠氮基在铜催化剂存在下进行Huisgen反应而得到，没有公开后述新型交联海藻酸。
[0010]此外，(ii)专利文献8涉及交联多糖，其中，通过使第1多糖和第2多糖为选自透明质酸、羧甲基葡聚糖、纤维素衍生物和壳聚糖中的多糖(第1多糖和第2多糖可以为同种，也可以为不同种)，使在各多糖中介由连接基(多糖与连接基以酯键键合)而导入的环状炔基和叠氮基进行Huisgen反应而得到，没有公开后述新型交联海藻酸。
[0011]此外，(iii)专利文献9涉及交联多糖，其中，通过使第1多糖为透明质酸、第2多糖为硫酸软骨素，使在各多糖中介由连接基而导入的环状炔基和叠氮基进行Huisgen反应而得到，没有公开后述新型交联海藻酸。
[0012]此外，(iv)专利文献10涉及交联多糖，其中，通过使第1多糖为壳聚糖、第2多糖为海藻酸钠，使在各多糖中介由连接基团(多糖与连接基团以酯键键合)而导入的环状炔基和叠氮基进行Huisgen反应而得到，没有公开后述新型交联海藻酸。
[0013]此外，国际公开第2016/019391号小册子(专利文献11)和国际公开第2017/165389号小册子(专利文献12)中记载了在侧链上导入叠氮基的海藻酸，但是没有公开由在侧链上导入炔基的海藻酸形成的交联海藻酸结构体，其使用目的也与本申请专利技术不同。
[0014]进而，非专利文献1记载了在侧链导入了环辛炔侧链的支链型海藻酸(bAlg
‑
DBCO)，但其是由海藻酸和支链型聚乙二醇(4
‑
arm PEG
‑
NH2)合成的支链型海藻酸(Branched alginic acid：bAlg)与氨基化环辛炔(DBCO
‑
PEG
‑
amine)反应而得到的，与后述新型海藻酸衍生物的结构不同，其使用目的也不同。
[0015]现有技术文献专利文献专利文献1: 国际公开第2011/028031号小册子专利文献2: 国际公开第89/10941号小册子专利文献3: 国际公开第2009/073437号小册子专利文献4: 国际公开第2005/026214号小册子专利文献5: 日本特开平9
‑
87236号公报专利文献6: 国际公开第2008/071058号小册子专利文献7: 国际公开第2008/031525号小册子专利文献8: 国际公开第2012/165462号小册子专利文献9: 国际公开第2015/020206号小册子专利文献10: 中国专利技术申请公开第106140040号说明书专利文献11: 国际公开第2016/019391号小册子专利文献12: 国际公开第2017/165389号小册子专利文献13: 国际公开第2019/240219号小册子。
[0016]非专利文献非专利文献1: Nat Commun.9(1)，p2195
‑
，2018年。

技术实现思路

[0017]专利技术要解决的课题在前述状况下，需要新型海藻酸衍生物、由该新型海藻酸衍生物形成的新型交联海藻酸、交联海藻酸结构体和它们的制造方法。
[0018]解决课题的手段本专利技术人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果分别发现了式(I)或式(II)所示的新型海藻酸衍生物。进而，使用通过使式(I)和式(II)的新型海藻酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.交联海藻酸，其是使用在海藻酸的任意1个以上羧基上介由酰胺键和2价的连接基团(
‑
L1‑
)导入环状炔基(Akn)得到的下式（I）表示的海藻酸衍生物、以及在海藻酸的任意1个以上羧基上介由酰胺键和2价的连接基团(
‑
L2‑
)导入叠氮基得到的下式(II)表示的海藻酸衍生物进行交联反应得到的，[式（I）表示的海藻酸衍生物]下式（I）表示的海藻酸衍生物：[化164]式（I）中，(ALG)表示海藻酸；
‑
NHCO
‑
表示介由海藻酸的任意羧基得到的酰胺键；
‑
L1‑
表示选自下表中记载的部分结构式中的连接基团，各式中两端的虚线外侧不包括在内，[表51
‑
1]
[表51
‑
2]Akn表示选自下表中记载的部分结构式中的环状炔基，各式中虚线右侧不包括在内，[表52]
[式（II）表示的海藻酸衍生物]下式（II）表示的海藻酸衍生物，[化165]式（II）中，(ALG)表示海藻酸；
‑
NHCO
‑
表示介由海藻酸的任意羧基得到的酰胺键；
‑
L2‑
表示选自下表中记载的部分结构式的连接基团，各式中两端的虚线外侧不包括在内，[表53
‑
1]
[表53
‑
2]
其中，使用式（I）表示的海藻酸衍生物中
‑
L1‑
为选自(L1
‑
1)、(L1
‑
2a)、(L1
‑
2b)、(L1
‑
11)或(L1
‑
12)中的任意1个连接基团的衍生物和式（II）表示的海藻酸衍生物中
‑
L2‑
为(L2
‑
10)的连接基团的衍生物进行交联反应得到的交联海藻酸除外。2.下式（I）表示的海藻酸衍生物，其是在海藻酸的任意1个以上羧基上介由酰胺键和2价的连接基团（
‑
L1‑
）导入环状炔基(Akn)得到的，[化166]式（I）中，(ALG)表示海藻酸；
‑
NHCO
‑
表示介由海藻酸的任意羧基得到的酰胺键；
‑
L1‑
表示选自下表中记载的部分结构式中的连接基团，各式中两端的虚线外侧不包括在内，[表54
‑
1]
[表54
‑
2]
Akn表示选自下表中记载的部分结构式中的环状炔基，各式中虚线右侧不包括在内，[表55]。3.根据权利要求2所述的式（I）的海藻酸衍生物，其中，Akn
‑
L1‑
NH2基的导入率为0.1%~30%，Akn和
‑
L1‑
与权利要求2中记载的定义相同。
4.根据权利要求2所述的式（I）的海藻酸衍生物，其中，海藻酸衍生物的通过凝胶过滤色谱法测定的重均分子量为10万Da~300万Da。5.下式（II）表示的海藻酸衍生物，其是在海藻酸的任意1个以上羧基上介由酰胺键和2价的连接基团（
‑
L2‑
）导入叠氮基得到的，[化167]式（II）中，(ALG)表示海藻酸；
‑
NHCO
‑
表示介由海藻酸的任意羧基得到的酰胺键；
‑
L2‑
表示选自下表中记载的部分结构式中的连接基团，各式中两端的虚线外侧不包括在内，[表56
‑
1][表56
‑
2]
。6.根据权利要求5所述的式(II)的海藻酸衍生物，其中，N3‑
L2‑
NH2基的导入率为0.1%~30%，
‑
L2‑
与权利要求5中记载的定义相同。7.根据权利要求5所述的式(II)的海藻酸衍生物，其中，海藻酸衍生物的通过凝胶过滤色谱法测定的重均分子量为10万Da~300万Da。8.根据权利要求1所述的交联海藻酸，其中，第1海藻酸的任意羧基和第2海藻酸的任意羧基介由下式(III
‑
L)键合，[化168]式（III－Ｌ）中，两端的
‑
CONH
‑
和
‑
NHCO<...

【专利技术属性】
技术研发人员：古迫正司，佐藤勉，鸣海智裕，
申请(专利权)人：持田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：