作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶制造技术

式I化合物可用于抑制CHK1和/或CHK2。本发明专利技术公开了使用式I化合物及其立体异构体与药学上可接受的盐用于活体外、原位及活体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的此种病症或相关联的病理状况的方法。

【技术实现步骤摘要】
作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶本申请是中国申请号为200980127299.4、专利技术名称为“作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶”且申请日为2009年5月13日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2009/043691)的分案申请。
本专利技术涉及新颖的化合物、包含该化合物的药物组合物、制造该化合物的方法及该化合物于治疗上的用途。更具体地，其涉及可用于治疗与预防过度增生疾病的某些取代的吡咯并[2,3-b]吡啶类。
技术介绍
蛋白质激酶是会使其它蛋白质磷酸化的激酶。这些蛋白质的磷酸化作用通常在蛋白质上产生功能性改变。大部分激酶对丝氨酸与苏氨酸或酪氨酸发生作用，而一些激酶对全部三种发生作用。经由这些功能性改变，激酶可调节许多细胞途径。蛋白质激酶抑制剂是抑制这些蛋白质激酶且因此可用以影响细胞途径的化合物。检查点激酶1("CHK1")为丝氨酸/苏氨酸激酶。CHK1调节细胞周期进程，且为细胞内的DNA-损伤响应中的主要因子。CHK1抑制剂已被证实会使肿瘤细胞对多种基因毒性剂敏化，例如化学疗法与放射(Tse,ArchieN.等人,"TargetingCheckpointKinase1inCancerTherapeutics(在癌症疗法上以检查点激酶1作为靶标)."Clin.CancerRes.13(7)(2007)1955-1960)。已发现许多肿瘤缺乏G1DNA损伤检查点途径，因而造成依赖S与G2检查点以修复DNA损伤并存活(Janetka,JamesW.等人,"Inhibitorsofcheckpointkinases:Fromdiscoverytotheclinic(检查点激酶的抑制剂：从发现至临床)"DrugDiscovery&Development,第10卷,第4期(2007)473-486)。S与G2检查点由CHK1调节。CHK1的抑制已被证实会消去S与G2检查点，从而损害DNA修补且造成增加的肿瘤细胞死亡。但是，非癌性细胞具有功能性G1检查点，允许DNA修补与存活。检查点激酶2("CHK2")也是丝氨酸/苏氨酸激酶。CHK2的功能对于由DNA损伤诱发的细胞周期停滞与细胞凋亡是极为重要的(Ahn,Jinwoo等人,"TheChk2proteinkinase(Chk2蛋白质激酶)."DNARepair3(2004)1039-1047)。CHK2响应基因毒性侵入而被活化，且沿着若干途径传播检查点信号，其最后会造成G1、S及G2/M期中的细胞周期停滞，DNA修补的活化作用及凋亡性细胞死亡(Bartek,Jiri等人,"CHK2Kinase–ABusyMessenger(CHK2激酶-一种忙碌信使)."NatureReviewsMolecularCellBiology.第2卷第(12)期(2001)877-886)。癌细胞经常缺少一个或多个基因组-完整性检查点，因此CHK2的抑制可使得肿瘤细胞选择性地对于抗癌疗法更敏感，例如γ-放射或DNA-损伤药物。正常细胞仍然将活化其它检查点并恢复，然而被剥夺检查点的癌细胞将更可能死亡。已证实CHK2的肽基抑制剂会消除G2检查点，且使p53-缺损的癌细胞对DNA损伤剂敏化(Pommier,Yves等人,"TargetingChk2Kinase:MolecularInteractionMapsandTherapeuticRationale(以Chk2激酶作为靶标：分子交互作用图谱与治疗理论)."CurrentPharmaceuticalDesign.第11卷,第22期(2005)2855-2872)。CHK1和/或CHK2抑制剂是已知的，参见，例如国际公布WO2009/004329、国际公布WO2008/075007、国际公布WO2007/090493、国际公布WO2007/090494、国际公布WO2006/106326、国际公布WO2006/120573、国际公布WO2005/103036及国际公布WO03/028724。激酶抑制剂是已知的，参见，例如国际公布WO2008/106692、国际公布WO2008/012635、国际公布WO2006/046023、国际公布WO2006/127587、国际公布WO2007/070514、国际公布WO2007/084667、国际公布WO2007/125310、国际公布WO2007/125315及国际公布WO2007/125321。
技术实现思路
在一方面，本专利技术涉及是CHK1和/或CHK2的抑制剂的化合物。因此，本专利技术化合物可用于治疗可通过抑制CHK1和/或CHK2蛋白质激酶而被治疗的疾病与病状。更具体地，本专利技术的一方面提供式I化合物：及其立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、A及p均如本文定义。本专利技术的另一方面提供预防或治疗由CHK1和/或CHK2所调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予有效量的本专利技术化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐。这样的疾病与病症的实例包括但不限于过度增生病症(例如癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛及神经外伤性疾病。本专利技术的另一方面提供预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物单独地或与一种或多种具有抗癌性质的其它化合物结合地给予有效量的本专利技术化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐。本专利技术的另一方面提供一种在哺乳动物中治疗过度增生疾病的方法，其包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本专利技术化合物。本专利技术的另一方面提供本专利技术化合物用于治疗上。本专利技术的另一方面提供本专利技术化合物用于治疗过度增生疾病。本专利技术的另一方面提供本专利技术化合物在药物制造上的用途，该药物用于治疗过度增生疾病。在进一步的实施方案中，过度增生疾病为癌症。本专利技术的另一方面提供本专利技术化合物在药物制造上的用途，该药物作为CHK1和/或CHK2抑制剂用于治疗经受癌症疗法的患者。本专利技术的另一方面提供本专利技术化合物于治疗过度增生疾病上的用途。在进一步的方面中，过度增生疾病为癌症。本专利技术的另一方面提供一种药物组合物，其包含本专利技术化合物，用于治疗过度增生疾病。本专利技术的另一方面提供一种药物组合物，其包含本专利技术化合物，用于治疗癌症。本专利技术的另一方面提供一种药物组合物，其包含本专利技术化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术的另一方面提供用于制备式I化合物的中间体。某些式I化合物可作为用于其它式I化合物的中间体使用。本专利技术的另一方面包括本专利技术化合物的制备方法、分离方法及纯化方法。具体实施方式现将详细参考本专利技术的某些实施方案，其实例说明于所附的结构与化学式中。虽然本专利技术将结合所列举的实施方案加以描述，但应理解，其并非意欲将本专利技术限制于那些实施方案。相反，本专利技术意图涵盖所有替代方式、修正及等价物，其可被包含在如由权利要求所界定的本专利技术范围内。本领域技术人员将认识到许多类似于或相当于本文中所述的方法与物质，其可用于本专利技术的实施。本专利技术绝非受限于所述的方法与物质。如果一项或多项所并入的文献及类似物质与本申请不同或矛盾，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所述的技术或类似情况，以本申请为准。定义"烷基"一词包括碳原子的直链或支链的基团。一些烷基部分已被缩写，例如甲基(本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自式I的化合物及其立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的盐：其中：A选自直连键或CRaRb；R1选自氢、卤素、CN、C1‑C6烷基、C1‑C6烯基、‑O(C1‑C6烷基)、‑S(C1‑C6烷基)、C3‑C6环烷基、4至6元杂环、苯基及5或6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1‑C3烷基、‑O(C1‑C3烷基)及NRcRd；R2选自C1‑C6烷基、‑O(C1‑C6烷基)、‑NH(C1‑C6烷基)、饱和或部分不饱和C3‑C6环烷基、苯基、饱和或部分不饱和4至6元杂环、5或6元杂芳基、8至10元二环芳基、8至10元二环杂环及8至10元二环杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环、杂芳基及芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、氧代(除了不在苯基、芳基或杂芳基上)、CF3、环丙基、环丙基甲基、‑SO2Ri、C1‑C6烷基、‑O(C1‑C6烷基)、‑S(C1‑C6烷基)、NReRf及苯基，其中所述苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1‑C3烷基、‑O(C1‑C3烷基)及NRgRh；R3与R4独立地选自氢或用OH、F、‑O(C1‑C3烷基)或C3‑C6环烷基任选地取代的C1‑C4烷基，或R3与R4和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6选自氢、F、OH、‑OCH3、C1‑C3烷基及环丙基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形成5或6元环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Ra为氢，或R4与Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成5或6元芳族环；Rb为氢或不存在；Rc与Rd独立地选自氢与C1‑C3烷基，或Rc与Rd和它们所连接的原子一起形成5或6元环；Re与Rf独立地选自氢与C1‑C3烷基；Rg与Rh独立地选自氢与C1‑C3烷基；Ri为C1‑C3烷基；且p为0、1、2或3。...

【技术特征摘要】
2008.05.13 US 61/052,9261.选自下式的化合物或其立体异构体、互变异构体或其盐：其中：每个PG独立为选自叔-丁氧羰基(BOC)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)和苄氧羰基(CBz)的保护基；A选自直连键或CRaRb；R1a各自独立为溴；R1b各自独立为溴、CF3或-O(C1-C6烷基)，其中所述烷基可用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；R1c为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、苯基或杂芳基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：卤素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；R1d为氢或-S(C1-C6烷基)；R2选自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、喹喔啉-2-基、呋喃基、吡咯烷基、嘧啶基、噻唑基、吗啉基和氮杂环丁烷基，其中所述烷基、环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、喹喔啉-2-基、呋喃基、吡咯烷基、嘧啶基、噻唑基、吗啉基和氮杂环丁烷基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、不位于苯基、芳基或杂芳基上的氧代、CF3、环丙基、环丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中所述苯基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；R3选自氢或用OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C4烷基；R5选自氢与CH3，或A为CRaRb，Ra与Rb为氢，且R3与R5和它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；R6选自氢、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及环丙基，或A为直连键，R6a为氢，且R3与R6和它们所连接的原子一起形吡咯烷环；R6a选自氢、F、OH及CH3；R7为氢，或A为CRaRb，且R3与R7和它们所连接的原子一起形成吡咯烷环；Ra为氢，或Rb不存在，且R3与Ra和它们所连接的原子一起形成吡啶环；Rb为氢或不存在；Rc与Rd独立地选自氢与C1-C3烷基；Re与Rf独立地选自氢与C1-C3烷基；Rg与Rh独立地选自氢与C1-C3烷基；Ri为C1-C3烷基；且p为0、1、2或3。2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其盐，所述化合物为下式化合物：3.如权利要求1或2所述的化合物，其中p为0。4.如权利要求1或2所述的化合物，其中p为1。5.如权利要求1或2所述的化合物，其中p为2。6.如权利要求1或2所述的化合物，其中p为3。7.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自C1-C6烷基、饱和或部分不饱和C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、喹喔啉-2-基、呋喃基、吡咯烷基、嘧啶基、噻唑基、吗啉基和氮杂环丁烷基，其中所述烷基、环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、喹喔啉-2-基、呋喃基、吡咯烷基、嘧啶基、噻唑基、吗啉基和氮杂环丁烷基用选自以下的一个或多个基团任选地取代：OH、CN、卤素、不位于苯基、芳基或杂芳基上的氧代、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。8.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自C1-C6烷基、饱和C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、喹喔啉-2-基、呋喃基、吡咯烷基、嘧啶基、噻唑基、吗啉基和氮杂环丁烷基，其中烷基、环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、喹喔啉-2-基、呋喃基、吡咯烷基、嘧啶基、噻唑基、吗啉基和氮杂环丁烷基用卤素、不位于苯基、芳基或杂芳基上的氧代、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6环烷基任选地取代。9.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自异丙基、叔丁基、异丁基、环丙基甲基、-CH(CH2CH3)2、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、吗啉-2-基、吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噁唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基及喹喔啉-2-基。10.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、环丙基甲基、-CH2CF3、-CH(CH2CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH(CH3)-OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-CH2CH2F、-C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OCH(CH3)2、-CH2SO2CH3、-CH(CH3)苯基、-CH2(苯基)、-OCH2CH3、-NH(CH2CH3)、环丙基、环丁基、环戊基、1-(三氟甲基)环丙基、1-(甲氧基)环丙基、2,2-二氟环丙基、1-甲基环丙基、2-苯基环丙基、2,2-二甲基环丙基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊万勒休劳，詹姆斯F布莱克，英德拉尼W冈瓦达纳，彼得J莫尔，埃利M华莱士，王斌，马克奇卡莱利，迈克尔莱昂，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US