【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成有机化学。本专利技术涉及一种糖脂羧酸及其衍生物的制备方法。该方法包括使用酶选择性水解糖脂羧酸酯。具体地说，该方法涉及通过使用酶将糖脂羧酸酯选择性地水解为相应的羧酸来制备式i的化合物。该方法为高产率制备复杂有机化合物提供了一种经济、环境友好的方法。
技术介绍
1、糖脂是细胞膜的基本成分，由糖和脂质组成。众所周知，糖脂对于细胞聚集、解离以及特定的细胞接触和信号转导都很重要。在rna干扰(rnai)治疗中，它也是一种很有前途的递送系统。这种应用被广泛用作可逆地沉默任何基因的潜在治疗方法，并在研究中获得了推动力。为了实现rnai的临床潜力，递送材料需要将短干扰rna(sirna)运输到靶组织细胞中的作用位点。
2、糖脂，如n-乙酰半乳糖胺(galnac)及其衍生物是上述化合物中用于递送药物的重要材料。通过将递送材料直接偶联到sirna货物上，已经开发出它的偶联物。这种方法产生了定义良好的单组分系统，只使用等摩尔量的递送材料和sirna。治疗方法要求化合物的原始形式，以最大限度减少不良的副作用，剂量。然而，获得原始化合物是一个挑战，特别是对于上述复杂分子。
3、n-乙酰半乳糖胺(galnac)及其衍生物由于结构大，官能团易受影响，是一类敏感的糖脂类物质。
4、migawa，michael t.等人的“一种基于硝基甲烷三丙酸的5’-三触角型n-乙酰半乳糖胺簇的便捷合成”(生物有机与药物化学快报26.9(2016):2194-2197)报道了一种基于硝基甲烷三丙酸核心合成几种三触角型gal
5、wo 2014/025805a1报道了三触角型galnac衍生物的合成。
6、然而，制备所述化合物的现有技术方法涉及苛刻的反应条件、多步骤、目标化合物的产率低。传统的制备方法难以大规模生产，也不经济。
7、考虑到糖脂化合物的重要性，有必要开发一种稳健、经济和环保的方法来制备上述复合糖脂及其潜在的中间体。本专利技术出人意料地开发了一种制备糖脂羧酸及其衍生物的有效方法，该方法满足上述要求并改善了现有技术的缺点。
8、专利技术目的
9、本专利技术的目的是提供一种制备糖脂羧酸及其衍生物的有效方法。
10、本专利技术的另一个目的是提供一种稳健、经济、简单、涉及较少步骤和环境友好的有效方法。
11、本专利技术的另一个目的是提供一种以高产率和高纯度提供糖脂羧酸及其衍生物的有效方法。
12、本专利技术的另一个目的是提供一种制备式i化合物的方法。
技术实现思路
1、根据本专利技术的一个方面，提供了一种制备糖脂羧酸及其衍生物的方法。所制备的糖脂羧酸及其衍生物为n-乙酰半乳糖胺(galnac)衍生物。
2、根据本专利技术的另一方面，提供了一种涉及使用酶选择性水解的制备式i及其中间体化合物的方法。式i化合物可作为制备具有重要治疗意义的糖脂的关键中间体。
3、根据本专利技术的一个方面，提供了一种制备式(i)化合物的方法:
4、
5、根据本专利技术的另一个方面，提供了一种制备式(i’)化合物的方法：
6、
7、根据本专利技术的另一个方面，提供了一种制备式(1-e)化合物的方法：
8、
9、根据本专利技术的另一个方面，提供了一种式(i)化合物和式(i’)化合物。
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1.一种制备式(I)化合物的方法
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述A1、A2和A3各自独立地为其中取代基选自下组：
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)的酶选自脂肪酶、蛋白酶、淀粉酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶，或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中的酶的存在量为按重量计的1％-100％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)的酶水解在20-45℃下进行1-48小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)的溶剂选自水、甲醇、乙醇异丙醇甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈，或其组合物。
7.一种制备式(I’)化合物的方法：
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中的偶联有偶联剂存在，偶联剂选自下组：羟基苯并三唑(HOBt)、六氟磷酸盐苯并三唑四甲基尿鎓(HBTU)、乙基-(N’,N’-二甲氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，或其组合。
9.如权
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中式(z-b)的糖脂羧酸的得到是通过：
11.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式(I)’的化合物选自：
12.一种制备式(1-e)化合物的方法
13.通过如权利要求1-6任一项所述的方法得到的式(I)化合物。
14.通过如权利要求7-11任一项所述的方法得到的式(I)’化合物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种制备式(i)化合物的方法
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述a1、a2和a3各自独立地为其中取代基选自下组：
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)的酶选自脂肪酶、蛋白酶、淀粉酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶，或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中的酶的存在量为按重量计的1％-100％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)的酶水解在20-45℃下进行1-48小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)的溶剂选自水、甲醇、乙醇异丙醇甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈，或其组合物。
7.一种制备式(i’)化合物的方法：
8.如权利要求7所述的方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·R·哈瓦拉，S·埃斯瓦兰，R·盖克瓦德，A·库玛，G·萨姆巴斯瓦姆，
申请(专利权)人：安瑟生物科技私人有限公司，
类型：发明
国别省市：
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