[2-(1H)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸酯作为抗癌药物的应用制造技术

本发明专利技术公开了结构式Ⅰ所示的[2-(1H)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸酯及其在药学上可接受的盐：其中，R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基；X3、X7选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X4、X6选自：氢、氘、三氟甲基、C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘；X5选自：氢、氘、三氟甲基、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、氟、氯、溴、碘或硝基。[2-(1H)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸酯及其药学上可接受的盐以及药物组合物在制备抗癌药中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新化合物的制备与应用；具体是[2-(1H)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸酯及其作为抗癌药物的应用。
技术介绍
Chen等[Bioorg.Med.Chem.2013，21：5064–5075]描述了2-(1H)-喹啉酮衍生物诱导细胞凋亡在G2/M期，6,7-亚甲二氧基-4-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(1H)-喹啉酮(A1)对MCF-7细胞株具有良好的抑制活性，其IC50值为6.0μM；Raghavana等[Med.Chem.Lett.2015，25：3601–3605]描述了2-(1H)-喹啉酮衍生物的制备和抗肿瘤活性，3-((1E,4Z,6E)-5-羟基-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-氧代-1,4,6-庚三烯-1-基)-1-(丙烯基)-2-(1H)-喹啉酮(A2)对四种细胞株(A549、MCF-7、SKOV3和H460)具有较好的抑制活性，其IC50值分别为21.3μM、15μM、19μM和25.4μM；Asish等[Eur.J.Med.Chem.2013，66：146–152]描述了氨基膦酸酯衍生物作为抗肿瘤药物，二丁基(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基(((R)-1-苯乙基)氨基)甲基)膦酸酯(A3)对A549细胞株和Jurkat细胞株具有良好的抑制活性，其IC50值分别为43.4μM和4.0μM；Li等[Molecules.2015，20，14791–14809]描述了氨基膦酸酯衍生物的制备和抗肿瘤活性，其中二乙基-1-(3-(4-甲基-2-氧代色满-7-氧基)丙酰胺)-1-苯乙基-膦酸酯(A4)对HCT-116细胞株具有较好的抑制活性，IC50值为8.68μM。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一类[2-(1H)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸酯、其制备方法、药物组合物和用途。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是化学结构式Ⅰ所示的[2-(1H)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸酯及其在药学上可接受的盐：其中，R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基；X3、X7选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X4、X6选自：氢、氘、三氟甲基、C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘；X5选自：氢、氘、三氟甲基、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、氟、氯、溴、碘或硝基。进一步的，优选的化合物选自：[2-(1H)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-2-甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-3-甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-4-甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-4-三氟甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-2-硝基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-4-硝基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-4-甲氧基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-2-氯苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-3-氯苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-4-氯苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-2-溴苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-3-溴苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-2,6-二甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-3,4-二甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-3,5-二三氟甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-2,4-二硝基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-2-氯-4-硝基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-3-氯-4-氟苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-2,3-二氯苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-3,5-二氯苯氨甲基膦酸二乙酯。本专利技术技术方案的第二方面是提供了第一方面所述的[2-(1H)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸酯的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基；X3、X7选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X4、X6选自：氢、氘、三氟甲基、C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘；X5选自：氢、氘、三氟甲基、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、氟、氯、溴、碘或硝基。本专利技术技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本专利技术的[2-(1H)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸酯及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1％～95％重量百分比。本专利技术化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本专利技术化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本专利技术化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基...

【技术保护点】
一类化学结构式Ⅰ所示的[2‑(1H)‑喹啉酮‑3‑基]苯氨甲基膦酸酯及其在药学上可接受的盐：其中，R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基；X3、X7选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X4、X6选自：氢、氘、三氟甲基、C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘；X5选自：氢、氘、三氟甲基、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、氟、氯、溴、碘或硝基。

【技术特征摘要】
1.一类化学结构式Ⅰ所示的[2-(1H)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸酯及其在药学上可
接受的盐：
其中，R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；
X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基；
X3、X7选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；
X4、X6选自：氢、氘、三氟甲基、C1～C2烷基、氟、氯、溴、碘；
X5选自：氢、氘、三氟甲基、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、氟、氯、溴、碘或硝基。
2.权利要求1所述的[2-(1H)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸酯及其药学上可接受的盐，其
特征在于，所述的化合物选自：
2-(4-氧代噻唑啉-2-亚氨基)噻唑-4-乙酸乙酯、
[2-(1H)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸二乙酯、
[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-2-甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、
[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-3-甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、
[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-4-甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、
[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-4-三氟甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、
[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-2-硝基苯氨甲基膦酸二乙酯、
[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-4-硝基苯氨甲基膦酸二乙酯、
[2-(1H)-喹啉酮-3-基]-4-甲氧基苯氨甲基膦酸二乙酯、
[2-(1H)-喹啉酮-3-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡艾希，方毅林，叶姣，向建南，
申请(专利权)人：湖南大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43