本发明专利技术属于药物有机合成领域，具体涉及一种治疗糖尿病的药物瑞格列奈的中间体的制备方法。本发明专利技术提供的合成路线为：拆分消旋体得到(R)-3-甲基-1-（2-哌啶基）苯基-丁醇，再与对甲苯磺酰氯反应得到(R)-3-甲基-1-（2-哌啶基）苯基-对甲苯磺酸丁酯；将4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈水解为4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺；将(R)-3-甲基-1-（2-哌啶基）苯基-对甲苯磺酸丁酯和4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺在氢化钠的作用下合成目标产物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯。本发明专利技术提供了一种起始原料易得、反应步骤较短、收率较高、质量和稳定性良好的瑞格列奈中间体制备方法。该方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物有机合成领域，特别涉及一种治疗糖尿病的药物瑞格列奈的中间体的制备方法。
技术介绍
瑞格列奈是一种糖尿病治疗药，属非磺酰脲类促胰岛素释放剂，由德国BoehringerIngelheim公司研制，由丹麦NovoNordisk公司开发。1997年12月获美国FDA批准，1998年先后在美国和欧洲各国上市，商品名Prandin，2000年在中国上市，商品名诺和龙。瑞格列奈化学名为(S)-(+)-2-乙氧基-4-[2-(3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁基)-氨基-2-乙酰基]苯甲酸。其结构式如1。其临床上主要用于治疗饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。瑞格列奈与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌，由此有效的控制餐后高血糖。瑞格列奈的合成美国专利US 5312924说明了一种制备瑞格列奈的方法，瑞格列奈通过化合物4所示(S)-胺和化合物3所示的羧酸反应，得到关键中间体2，中间体2水解后得到瑞格列奈，因此化合物2是开发瑞格列奈的关键中间体。对于2的合成，Boehringer-Ingelheim公司(专利US 5312924)在羰基二咪唑，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳的条件下将化合物3和化合物4缩合成中间体化合物2：此反应中用到了价格昂贵的羰基二咪唑，使用DCC，会产生1，3-二环己基脲(DCU)，在处理上需要多次结晶才能除去，会使产率降低，提高成本。且在使用三苯基膦/四氯化碳必须通过柱层析纯化才能达到要求，使其不宜以工业规模生产。专利(EP1432682B1)报道了另一种合成路线：在三甲基乙酰氯和三乙胺的条件下，化合物3和4反应，反应完成后得到中间体2，产率可达73％，HPLC纯度达到99％。但是需要用到低温无水条件和腐蚀性的酰氯，也一定程度限制了其应用。另外这些方法的几种变换方式，包括专利CN103012319A使用价格昂贵的缩合试剂3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮；专利CN1865253A使用腐蚀性的酰氯试剂。合成中间体2需要使用原料3和4，其需要较长反应步骤得到，因此实际总产率较低，成本增加。原料4为(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，王恩思等人(吉林大学自然科学学报，2000，4，83)报道了它的合成。以邻氟苯甲醛为原料，经过哌嗪取代、格式反应、氧化、氨化、拆分五步合成，总收率仅28.3％。专利US 20040192921 A1的方法同样以邻氟苯甲醛为原料，经过格氏反应、氧化、哌啶取代、成肟、还原、拆分得到。过程相似，反应长达六步，反应过程需要使用重金属锰和镍。而专利CN1660826A使用邻氯苯甲醛为原料，经过五步合成化合物4，但是过程中需要使用昂贵的手性硼酸酯辅基和危险的试剂叠氮化物，不适合工业生产。合成中间体2的另一个原料3为4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸，文献Journal of Medicinal Chemistry 1998,41(26),5219-5246报道了一种合成3的方法，合成路线如下，该方法合成路线长，总收率只有21％左右。其他专利如CN104628518A比上述文献报道的路线增加一步，反应步骤长，降低了产率；专利CN103880679A将起始原料5-甲基水杨酸变更为3-羟基苯乙酸，其价格昂贵；专利CN103193652A虽然减少一步反应，但是需要使用到格式反应，对无水无氧和低温条件要求很高，工业生产十分不便；
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种制备瑞格列奈中间体化合物2的方法，该工艺起始原料易得，反应条件步骤较短、收率较高，易于工业化生产。反应路线如下：本方法包括如下工艺步骤：a、将消旋的3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇拆分为(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇；b、将(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇与对甲苯磺酰氯反应得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)；c、将4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈水解为4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)。d、将(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)和4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)在氢化钠的作用下合成目标产物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯(2)。具体工艺步骤操作如下：步骤a是将消旋的3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇拆分为(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇加入一倍量的邻苯二甲酸酐，再加入α-苯乙胺。经过溶解、析晶、过滤得到2-羧基-苯基甲酸-[(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基]-丁酯和α-苯乙胺的复合物。再将此复合物悬浮于水中，用碱调PH值，有机溶剂萃取，再用酸洗涤，最后从有机相中分离得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇。步骤中与邻苯二甲酸酐的反应所采用的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯的一种或其混合物；反应温度是在0℃～15℃下进行。采用的拆分试剂α-苯乙胺为S构型。所用碱为NaOH、LiOH、KOH的一种，所用酸为稀盐酸。步骤b是将(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇与对甲苯磺酰氯反应得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)，所采用的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种，反应所用碱为三乙胺、N-甲基吗啉中的一种，反应温度是在0℃～5℃下进行。步骤c是将4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈水解为4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺 (6)，所采用的反应试剂为双氧水、碳酸钾，溶剂是二甲亚砜。反应温度是0℃～15℃下进行。步骤d是将(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)和4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)在碱的作用下合成目标产物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯(2)。采用的试剂为氢化钠，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、DMF中的一种，反应温度是在10℃～50℃下进行。本专利技术的优点：文献和专利公开的目标产物2的合成方法是用邻氟苯甲醛合成中间体4，用5-甲基水杨酸合成中间体3，再将3和4用1-2步合成目标产物2。步骤较长使收率降低，且有使用昂贵的或腐蚀性试剂，有难以除去的杂质，或者需要柱层析纯化等不利因素，不利于工业化生产。本工艺路线使用文献(吉林大学自然科学学报，2000，4，83)合成3的过程中第二步产物为起始原料，通过两步合成中间体5；使用文献(Journal of Medicinal Chemistry 1998,41(26),5219-5246)合成4的过程中的第三步产物为起始原料，通过一步合成中间体6，最后将5和6经一步反应制得目标产物2，与原工艺相比，共节省了两个反应步骤。且本工艺反应条件温和，后处本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备瑞格列奈中间体的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(a)、将消旋的3‑甲基‑1‑(2‑哌啶基)苯基‑丁醇拆分为(R)‑3‑甲基‑1‑(2‑哌啶基)苯基‑丁醇；(b)、将(R)‑3‑甲基‑1‑(2‑哌啶基)苯基‑丁醇与对甲苯磺酰氯反应得到(R)‑3‑甲基‑1‑(2‑哌啶基)苯基‑对甲苯磺酸丁酯。(c)、将4‑乙氧羰基‑3‑乙氧基苯乙腈水解为4‑乙氧羰基‑3‑乙氧基苯乙酰胺。(d)、将(R)‑3‑甲基‑1‑(2‑哌啶基)苯基‑对甲苯磺酸丁酯(5)和4‑乙氧羰基‑3‑乙氧基苯乙酰胺(6)在氢化钠的作用下合成目标产物(S)‑2‑乙氧基‑4‑[2‑[3‑甲基‑1‑[2‑(1‑哌啶基)苯基]‑丁基]‑氨基]‑2‑乙酰基苯甲酸乙酯(2)。
【技术特征摘要】
1.一种制备瑞格列奈中间体的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(a)、将消旋的3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇拆分为(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇；(b)、将(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇与对甲苯磺酰氯反应得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯。(c)、将4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈水解为4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺。(d)、将(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)和4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)在氢化钠的作用下合成目标产物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯(2)。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤(a)中采用的试剂邻苯二甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：袁金桥，陈舟，
申请(专利权)人：嘉实湖南医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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