包含吡格列酮和利格列汀的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含DPP-4抑制剂药物与吡格列酮的固定剂量复方制剂的药物组合物、其制备方法及其治疗具体疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含吡格列酮和利格列汀的药物组合物本专利技术涉及包含DPP-4抑制剂药物与卩比格列酮(pioglitazone)(尤其为盐酸卩比格列酮)的固定剂量复方制剂(FDC)的药物组合物、其制备方法及其治疗具体疾病的用途。在更详细的方面中，本专利技术涉及所选的二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制剂(具体为利格列汀(Iinagliptin))及吡格列酮(具体为盐酸吡格列酮)的药物组合物、尤其为固体制剂(例如，口服固体剂型)。在另一更详细的方面中，本专利技术涉及药物组合物、尤其为固体制剂(例如，尤其用于立即药物释放的口服固体剂型，例如片剂)，其包含第一组合物，其包含吡格列酮(具体为盐酸吡格列酮)及一种或多种赋形剂，及第二组合物，其包含所选的二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂(具体为利格列汀)及 一种或多种赋形剂。在另一更详细的方面中，本专利技术涉及药物组合物、具体为固体制剂(例如，具体用于立即药物释放的口服固体剂型，例如片剂)，其包含以下的第一及第二组份或部分第一组份或部分，其包含吡格列酮(具体为盐酸吡格列酮)及一种或多种赋形剂，第二组份或部分，其包含所选的二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制剂(具体为利格列汀)及一种或多种赋形剂。本专利技术的目的在于提供包含所选的DPP-4抑制剂(具体为利格列汀)与吡格列酮(具体为盐酸吡格列酮)的组合的药物组合物。本专利技术的另一目的在于提供包含所选的DPP-4抑制剂(具体为利格列汀)和/或盐酸吡格列酮的药物组合物，借此可克服任何组份之间不期望的相互作用或不相容性，例如，活性成份中的任一者与某些赋形剂的不相容性(其可导致活性成份中的一者或两者显著降解和/或其可产生组合物的不充足的化学和/或物理稳定性，例如活性成份的时程分解、活性降低、储存或溶出稳定性下降，例如活性成份溶出的时程变化)。本专利技术的另一目的在于提供包含所选的DPP-4抑制剂(具体为利格列汀)和/或盐酸吡格列酮的药物组合物，借此可克服活性成份彼此的不相容性(其可导致活性成份中的一者或两者显著降解和/或其可产生组合物的不充足的化学和/或物理稳定性，例如活性成份的时程分解、活性降低、储存或溶出稳定性下降，例如活性成份溶出的时程变化)。本专利技术的另一目的在于提供包含利格列汀及盐酸吡格列酮的药物组合物，其显示没有利格列汀和/或盐酸吡格列酮变化、不相容或降解的迹象或显示仅最低迹象且因此提供足够物理和/或化学稳定性、贮存期限和/或溶出特性。本专利技术的另一目的在于提供包含利格列汀及盐酸吡格列酮的药物组合物，其具有高含量均一性和/或其使得可在药物剂型的时间及成本方面进行有效制备。本专利技术的另一目的在于提供包含利格列汀及盐酸吡格列酮的药物剂型(具体用于口服给予)，其具有良好的化学和/或物理稳定性，具有良好的贮存期限，具有短崩解时间，具有良好的溶出特性和/或提供活性成份在患者中的高生物利用度。本专利技术的另一目的在于提供包含利格列汀及盐酸吡格列酮的药物剂型(具体用于口服给予)，其足够(化学和/或物理)稳定，其展示与自由组合相似的立即药物释放和/或体外溶出特性和/或生物等效，和/或其维持各个实体药物产品(利格列汀及吡格列酮(例如Actos)或批格列酮单一或组合市售片剂)的相应单一片剂的初始溶出特性。本领域技术人员通过上文及下文说明(包括实施例)可明了本专利技术的其它目的。还称为⑶26的酶DPP-4为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致在N-末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白质从其N-末端解离二肽。由于此性质，DPP-4抑制剂会干扰生物活性肽(包括肽GLP-1)的血浆含量并被视为改善血糖控制及治疗糖尿病、具体为II型糖尿病患者的有前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途、具体为其在代谢疾病(尤其糖尿病)中的用途公开在 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、W02004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、W02005/082906, WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、W02006/029769 或 TO 2007/014886 中；或公开在 WO 2004/050658、W02004/11105U WO 2005/058901 或 TO 2005/097798 中；或公开在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 TO 2008/017670 中；或公开在 TO2007/128721、TO 2007/128724、WO 2007/128761 或 WO 2009/121945 中。在本专利技术含义内的DPP-4抑制剂包括(但不限于)上文及下文所提及的那些DPP-4抑制剂中的任一种、优选口服活性的DPP-4抑制剂。在更具体的实施方式中，在本专利技术含义内的DPP-4抑制剂包括具有氨基、尤其游离或伯氨基的DPP-4抑制剂。在另一更具体的实施方式中，在本专利技术上下文中的DPP-4抑制剂为具有伯氨基、具体为具有游离伯氨基的DPP-4抑制剂。在本专利技术的特别优选的实施方式中，DPP-4抑制剂为利格列汀(还称为BI1356)。为制备所选的DPP-4抑制剂的药物组合物，已观察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-4抑制剂显示与许多常规赋形剂(例如微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糊精、聚乙二醇400)的不相容、降解问题或萃取问题。尽管这些化合物自身极其稳定，但其会与不相容组合药物(partner drug)、或其杂质产物反应、和/或与固体剂型中所使用的多种赋形剂及赋形剂的杂质反应，尤其在片剂中提供紧密接触及在高赋形剂/药物比的情况下。氨基表现为与还原糖及与其它反应性羰基及与(例如)因氧化在微晶纤维素表面上所形成的羧酸官能团反应。这些困难可能主要见于所使用的DPP-4抑制剂(其由于具有令人惊奇的效能而为人们所需)的低剂量范围和/或所使用的组合药物的高剂量范围。此外，具有伯氨基或仲氨基的DPP-4抑制剂可显示与盐酸吡格列酮(其可用作氨基的质子供体)不相容，尤其在片剂中提供紧密接触和/或在水存在下和/或在施加压实力的情况下。当盐酸吡格列酮存在时，这些DPP-4抑制剂与盐酸吡格列酮的不相容性可导致化学不稳定、盐酸吡格列酮歧化作用和/或DPP-4抑制剂降解，结果为组合物的物理稳定性受损。这些组合物的一种稳定原理可以为稳定剂(例如L-精氨酸)的使用。然而，包含利格列汀、盐酸吡格列酮及作为稳定剂的L-精氨酸的原型片剂显示了对抗药物降解的确实良好的(化学)稳定性，但在较高水分条件(例如，r.h. >62%)下，这些片剂显示物理不稳定性及片剂片芯损害，推测是由于与赋形剂的相互作用导致。此外，盐酸吡格列酮几乎不溶于水。具体地，盐酸吡格列酮在弱酸性及中性至碱性介质中显示极差的溶解性，而其在强酸性介质中显示略佳的溶解性。对于盐酸吡格列酮而言，于pH I下在水性介质中的固有溶出速率仅高于1000 μ g/cm2/分钟，而对于酸性较弱的溶液(例如，pH 2)而言，固有溶出速率低于100 μ g/cm2/分钟。因此，盐酸吡格列酮的固有溶出速率可对组合物的溶出/吸收的速率构成限制，且更本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P施奈德，T纽豪斯，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：
国别省市：