一种利格列汀的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种利格列汀(Linagliptin)的制备方法，其特征在于，以碳酸钾盐或者碳酸钠为碱，含碘无机盐为催化剂，以N-甲基吡咯烷酮(NMP)或者N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，40-50℃条件下，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮先和(R)-3-氨基哌啶类化合物反应，反应结束后，直接加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉反应，制备化合物D。化合物D经过1-2步反应制备利格列汀。本发明专利技术缩短了反应时间，提高了收率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备利格列汀（Linagliptin) (8--7-(2-丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲基-l--1H-嘌 呤-2, 6-二酮）的制备方法，属于原料药制备

技术介绍
利格列汀(如式所示化合物A)是一种二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂，可在饮食控 制和体育锻炼的基础上改善2型糖尿病（T2DM)成年患者的血糖控制水平。相对于其它列 汀类药物，利格列汀具有优异的肾脏安全性。它对肾功能损害的患者或年龄大于75岁的老 年人皆不需要调整剂量，从而大大扩大了用药人群范围，提高了患者用药的依从性。美国食 品和药物管理局2011年5月2日批准利格列汀片剂上市。【主权项】1. ，其特征在于，在碳酸钾盐或者碳酸钠存在下，以含碘无机 盐为催化剂，以N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，30-80°C条件下，式B所示 8-溴-7-(2-丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲基-IH-嘌呤-2, 6-二酮与式F所述（R)-3-氨基 哌啶类化合物反应，反应结束不经分离直接加入式E所述2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，生成 D类化合物，D类化合物脱保护得利格列汀。2. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，化合物D经三氟乙酸脱Boc得利格列汀。3. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，化合物D'经乙醇胺在70-80°C条件下脱去 邻苯二甲酰基得利格列汀。4. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，含碘无机盐选自碘化钾或碘化钠。5. 权利要求1所述制备方法，其特征在于，N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺为溶 剂，40-50°C条件下，式B所示8-溴-7- (2- 丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲基-IH-嘌呤-2, 6-二 酮与式F所述（R)-3-氨基哌啶类化合物反应。【专利摘要】本专利技术涉及一种利格列汀(Linagliptin)的制备方法，其特征在于，以碳酸钾盐或者碳酸钠为碱，含碘无机盐为催化剂，以N-甲基吡咯烷酮(NMP)或者N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，40-50℃条件下，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮先和(R)-3-氨基哌啶类化合物反应，反应结束后，直接加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉反应，制备化合物D。化合物D经过1-2步反应制备利格列汀。本专利技术缩短了反应时间，提高了收率。【IPC分类】C07D473-04【公开号】CN104844602【申请号】CN201510172193【专利技术人】秦立太, 丛日刚, 郭路, 蒲永潇, 毕可兴 【申请人】威海凯美克医药技术开发有限公司【公开日】2015年8月19日【申请日】2015年4月14日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利格列汀的制备方法，其特征在于，在碳酸钾盐或者碳酸钠存在下，以含碘无机盐为催化剂，以N‑甲基吡咯烷酮或N ,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，30‑80℃条件下，式B所示8‑溴‑7‑(2‑丁炔基)‑3,7‑二氢‑3‑甲基‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮与式F所述(R)‑3‑氨基哌啶类化合物反应，反应结束不经分离直接加入式E所述2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉，生成D类化合物，D类化合物脱保护得利格列汀。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：秦立太，丛日刚，郭路，蒲永潇，毕可兴，
申请(专利权)人：威海凯美克医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37