通过微通道反应制备醋酸阿比特龙中间体的方法技术

公开一种微通道反应制备醋酸阿比特龙中间体的方法，包括(1)将碘、四甲基胍溶于溶剂中制成碘和四甲基胍各自浓度分别为0.2～3.0kg/L的溶液R；(2)将3β

【技术实现步骤摘要】
通过微通道反应制备醋酸阿比特龙中间体的方法


[0001]本专利技术属于化学制药领域，更具体地，本专利技术涉及通过微通道反应制备醋酸阿比特龙中间体、特别是17
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碘
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雄甾
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5,16
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二烯
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3β
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醇中间体的方法。

技术介绍

[0002]醋酸阿比特龙是一种口服CYP17酶不可逆抑制剂，由Ceotocor Ortho公司开发，用于与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌，于2011年4月28日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。与目前的常规治疗方法相比，醋酸阿比特龙疗效更好，副作用更低。
[0003]WO1995009178A1公开了一种制备醋酸阿比特龙的方法，合成路线如下：
[0004][0005]该路线以醋酸去氢表雄酮为起始原料，首先和水合肼发生缩合反应，得到去氢表雄酮
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腙中间体，经碘代反应，然后在钯催化剂存在下与二乙基
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(3
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吡啶基)硼烷进行偶联反应得到阿比特龙，最后再与醋酸酐酯化得到醋酸阿比特龙。
[0006]如上述工艺路线，中间体3(17
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碘
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雄甾
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5,16
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二烯
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3β
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醇)的制备属于碘取代反应，文献Tetrahedron Letters,Vol.24,No.l5,pp 1605
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1608,1983公开了一种改进的制备乙烯基碘代物的方法，其中提到的改进方法包括三个方面(1)反应严格控制水分(2)使用四甲基胍作碱(3)将底物加入到碘溶液中；直接以化合物1为底物，采用四甲基胍为碱，制备得到目标碘化物收率为75％，另外会生成16％的二碘化物。
[0007][0008]专利WO1995009178A1提供了一种技术方案，该方案使用四氢呋喃乙醚混合溶液为溶剂，加入碘，搅拌溶解降温，加入四甲基胍，搅拌。将化合物1的四氢呋喃溶液缓慢(2h)滴加入上述碘溶液中，加毕，控温0℃反应1h。后处理滤除盐后，真空浓缩成油状物，该油状物
继续在油浴中加热4h(使17,17
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二碘副产物转化为产品)后，溶解杂乙醚中，乙醚溶液经稀盐酸、水洗涤后分液，干燥，浓缩结晶得到粗品，粗品经正己烷洗涤干燥后再加个乙醇水重结晶，得到目标产品，收率83.0％。该工艺在产业化中还有两个问题需要解决，第一是溶剂的用量太大，按照文献用量，化合物1投料90.74g，反应中需要用到四氢呋喃6.25L和乙醚2.0L作溶剂，后处理还要用到33倍体积的乙醚，固液比达到1:120，这种固液比无法用于大规模生产，且乙醚具有低沸点和麻醉作用，大量使用具有安全风险。由于化合物1在四氢呋喃和乙醚中的溶解度很小，改善这个问题难度很大，或者考虑改变溶剂使用方法。第二是反应后处理复杂，需要使用酸洗、水洗、盐洗及正己烷洗涤，不仅产生大量废水废液，操作工序的复杂直接导致生产效率的低下和成本的上升。
[0009][0010]从现有技术的疑难来看，解决由化合物2到化合物3的生产问题，对于醋酸阿比特龙的产业化生产具有重要意义。

技术实现思路

[0011]为了克服上述问题，本专利技术人提供一种解决方案，即利用微通道反应制备醋酸阿比特龙中间体。
[0012]本专利技术提供一种通过微通道反应制备醋酸阿比特龙中间体17
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碘
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雄甾
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5,16
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二烯
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3β
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醇的方法，该方法包括如下步骤：
[0013](1)将碘、四甲基胍溶于溶剂中，配制成碘和四甲基胍各自的浓度分别为0.2～3.0kg/L的溶液R；
[0014](2)将化合物3β
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羟基
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雄甾
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烯
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腙溶于溶剂中，配制成浓度为0.1～2.0kg/L的浆料S；
[0015](3)通过加料泵，将溶液R和浆料S按一定的动态物料配比引入到微通道反应器，进行连续反应；
[0016](4)将从微通道反应器中流出的反应液进行固
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液分离，分离出的液体加入洗涤溶液进行洗涤，然后进行液
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液分离，分出洗涤液，并将余下的有机相蒸馏浓缩，以回收溶剂；及
[0017](5)向得自步骤(4)的浓缩剩余物中加入混合溶剂并加热转化，得到中间体17
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碘
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雄甾
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5,16
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二烯
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3β
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醇。
[0018]在根据本专利技术的上述制备方法的一个实施方案中，步骤(1)和(2)中所述的溶剂为选自甲基叔丁基甲醚、四氢呋喃中的一种或多种。
[0019]在根据本专利技术的上述制备方法的另一个实施方案中，步骤(3)所述按一定的动态物料配比进料是指化合物3β
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羟基
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雄甾
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烯
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腙:碘:四甲基胍的当量配比为1.0eq:2.0～3.0eq:3.0～5.0eq。
[0020]在根据本专利技术的上述制备方法的另一个实施方案中，步骤(5)中所述混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂，乙醇和水的比例为1:1～10:1(重量比)，且该混合溶剂的用量为化合物3β
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羟基
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雄甾
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烯
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腙的5～12倍(重量比)。
[0021]在根据本专利技术的上述制备方法的另一个实施方案中，所述加热转化的温度为70℃至混合溶剂回流温度，加热转化时间为1.0h～2.0h。
[0022]在根据本专利技术的上述制备方法的另一个实施方案中，步骤(5)还包括在加热转化之后对产物进行冷却结晶、离心过滤和干燥。
[0023]通过一定比例的碘和四甲基胍溶液和化合物2的匀速定量微通道反应，除可以解决现有技术中存在的前述问题，实现一定转化率下的反应控制之外，专利技术人经深入研究发现，利用本专利技术的微通道方法生产醋酸阿比特龙关键中间体3还具有如下优点：
[0024](i)由于反应本身并没有明显放热(能量以氮气的方式释放)，微通道反应也不会出现能量累计，因此可以采用常温反应，避免低温制冷需要的额外能源消耗。
[0025](ii)微通道反应器可改善釜式反应器中反应大量放出氮气的不足，在釜式反应器中，快速反应会导致氮气剧烈放出，从而可能引发冲料，而在微通道反应器中，由于反应流比较平缓，氮气的产生并不明显，通过反应流速控制可以使反应与氮气释放进行平稳控制。
[0026](iii)可实现副产物的回收，避免高盐废液的产生，提高经济效益和保护环境。微通本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通过微通道反应制备醋酸阿比特龙中间体17
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碘
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雄甾
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二烯
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3β
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醇的方法，该方法包括如下步骤：(1)将碘、四甲基胍溶于溶剂中，配制成碘和四甲基胍各自的浓度分别为0.2～3.0kg/L的溶液R；(2)将化合物3β
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羟基
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雄甾
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腙溶于溶剂中，配制成浓度为0.1～2.0kg/L的浆料S；(3)通过加料泵，将溶液R和浆料S按一定的动态物料配比引入到微通道反应器，进行连续反应；(4)将从微通道反应器中流出的反应液进行固
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液分离，分离出的液体加入还原性溶液进行淬灭，淬灭后蒸馏浓缩，回收有机溶剂，残余物加水洗涤，过滤分离，得到固体；及(5)向得自步骤(4)的固体中加入混合溶剂并加热转化，得到中间体17
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碘
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雄甾
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二烯
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3β
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏运，李大鹏，亓晓雷，
申请(专利权)人：赤峰赛林泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：