一种制备古古甾酮的方法技术

一种制备古古甾酮的方法，通过式6所示化合物经一步法制备得到，具体包括将式6所示化合物溶解在有机溶剂中，加入自由基引发剂过氧化苯甲酰和催化剂，通入空气进行氧化反应得到所述古古甾酮，所述有机溶剂中包含C3

【技术实现步骤摘要】
一种制备古古甾酮的方法


[0001]本专利技术属于有机化学合成/药物合成
，具体涉及一种制备古古甾酮的方法。

技术介绍

[0002]古古甾酮也称为没药甾酮、木苦甾酮、香胶甾酮、固甾酮或孕二烯二酮。古古甾酮具有如下化学式1和2所示的两种同分异构体。化学式1为E
‑
4,17(20)
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孕二烯
‑
3,16
‑
二酮，也称为E
‑
古古甾酮。化学式2为Z
‑
4,17(20)
‑
孕二烯
‑
3,16
‑
二酮，也称为Z
‑
古古甾酮。
[0003][0004]许多研究表明，古古甾酮的生物活性至少部分是由于它们作为farnesoid X受体(FXR)配体的作用。同分异构体1和2都被发现都具有选择性调节FXR基因的表达，特别是正向调节细胞色素的表达Cyp7A1，从而诱导胆汁酸中胆固醇的分解代谢，降低胆固醇水平。以前古古甾酮主要从树脂中提取，收率仅1％左右，为了更好地探索古古甾酮的生物活性和药物作用，合成古古甾酮的工作变得非常有意义。
[0005]Gioiello et al./Steroids 77(2012)250
–
254报道了一种高效的合成方法，见如下化学流程，该方法以式3所示的4
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AD(4
‑
雄烯
‑
3,17
‑
二酮)为起始原料，经过3
>‑
醚化保护得式4所示化合物，再通过witting反应构建17
‑
侧链得式5所示化合物，脱保护得式6所示化合物，再在16
‑
位引入羟基得式7所示化合物，然后经氧化得到化合物1。该路线简洁而且收率较高，也避免了传统工艺的高温黄鸣龙反应，但是合成下述化合物7引入羟基时通常只有少部分E
‑
古古甾酮生成，需要进一步氧化得到E
‑
古古甾酮。因此使得E
‑
古古甾酮的收率大打折扣。
[0006][0007]因此，本领域需要一种步骤更为简洁且收率更高的制备古古甾酮的方法。

技术实现思路

[0008]因此，本专利技术提供一种制备古古甾酮的方法，所述古古甾酮为式1所示的4,17
‑
孕二烯
‑
3,16
‑
二酮，所述古古甾酮通过式6所示化合物经一步法制备得到，具体包括将式6所示化合物溶解在有机溶剂中，加入自由基引发剂过氧化苯甲酰和催化剂，通入空气进行氧化反应得到所述古古甾酮，所述有机溶剂中包含C3
‑
C6的酮，所述催化剂包括N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺和过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐。
[0009][0010]在一种具体的实施方式中，所述过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐为选自二氧化锰、醋酸锰、醋酸钴和碘化亚铜中的一种或多种，优选使用二氧化锰。
[0011]在一种具体的实施方式中，所述有机溶剂中还包括酯类协同溶剂，优选所述酯类协同溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯和醋酸异丙酯中的一种或多种。
[0012]在一种具体的实施方式中，所述一步法制备过程中，反应温度为30～80℃，优选45～65℃。
[0013]在一种具体的实施方式中，引发剂N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺与式6所示底物的质量比为0.075～0.3：1，优选0.1～0.2：1，过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐与式6所示底物的质量比为0.001～0.1：1，优选0.0015～0.005：1。
[0014]也就是说，在现有技术中，甾体17
‑
烯的16位氧化时，会引入部分16
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酮及部分16
‑
羟基化合物，而合成古古甾酮需要全部引入16
‑
酮，则17
‑
烯的16位需要经过两步氧化(化合物6生成化合物7以及化合物7生成化合物1)才能得到。而本专利技术利用空气氧化，以过氧化苯甲酰为引发剂，再加入特殊金属氧化物或盐辅助，可一步完成该反应，且收率较高。
[0015]总的来说，本专利技术以更有效的方式，直接通过空气氧化引入16
‑
位碳基得到目标化
合物古古甾酮，其步骤更短，收率更高，更环保。
附图说明
[0016]图1为本专利技术实施例1中制备得到的古古甾酮的氢谱图。
[0017]图2为本专利技术实施例1中制备得到的古古甾酮的质谱图。
具体实施方式
[0018]在一种具体的实施方式中，所述古古甾酮的制备方法包括如下四个步骤，第1步，由式3所示化合物生成式4所示化合物(3位醚化保护步骤)；第2步，由式4所示化合物生成式5所示化合物(17位侧链构建步骤)；第3步，由式5所示化合物生成式6所示化合物(3位脱保护步骤)；以及最重要的第4步，由式6所示化合物生成式1所示化合物(一步法引入16位羰基的步骤)。
[0019][0020]最重要的，第4步(化合物6
→
1)，其中加入微量过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐，例如MnO2，便能取得很好的反应效果。推测其原因，一方面是过渡金属钴、锰或铜与有机化合物配对时能产生特殊的空间效应和电子效应，从而有利于提高氧化反应的选择性，另一方面是过渡钴、锰或铜的氧化物或者盐本身具有一定氧化性。
[0021]具体地：
[0022]第1步，化合物3与甲醇或乙醇在脱水剂和催化剂存在下发生醚化反应。脱水剂可以是原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原甲酸三甲酯等。反应温度为0～40℃。
[0023]第2步，化合物4与乙基三苯基卤化膦(Ph3P+CH2CH3X
‑
)在无水溶剂中和强碱作用下合成化合物5。Ph3P+CH2CH3X
‑
中X可以是氯、溴、碘中的任意一种。溶剂可以是四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的一种或几种。强碱可以是氢化钠、氢化锂、氢化钙、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等，反应温度为0～120℃。
[0024]第3步，化合物5在溶剂中，在酸催化下水解成化合物6，其中溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、丙酮等，酸可以为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等，温度为0～40℃。
[0025]第4步，化合物6在溶剂中，加入自由基引发剂和催化剂，通入空气进行氧化反应得到化合物1。其中引发剂为过氧化苯甲酰，催化剂为N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺且同时加入少量
过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐(醋酸钴、醋酸锰、二氧化锰和碘化亚铜等)。反应溶剂是C3
‑
C6的酮，可以是直链也可以是支链的酮(如丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮)，还可以是环己酮或环戊酮等。反应溶剂中也可以加入酯类协同溶剂R1COOR2，其中R1可以是C1
‑
C3的直链烷烃，也可以是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备古古甾酮的方法，所述古古甾酮为式1所示的4,17
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孕二烯
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3,16
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二酮，其特征在于，所述古古甾酮通过式6所示化合物经一步法制备得到，具体包括将式6所示化合物溶解在有机溶剂中，加入自由基引发剂过氧化苯甲酰和催化剂，通入空气进行氧化反应得到所述古古甾酮，所述有机溶剂中包含C3
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C6的酮，所述催化剂包括N
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羟基邻苯二甲酰亚胺和过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐为选自二氧化锰、醋酸锰、醋酸钴和碘...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋红平，龙能吟，唐小海，谢来宾，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：