一种胆固醇衍生物羧基溴代方法及其用以25-羟基脱氢胆固醇合成的制备方法技术

本发明专利技术涉及胆固醇类合成技术领域，公开了一种胆固醇衍生物羧基溴代方法及其用以25

【技术实现步骤摘要】
一种胆固醇衍生物羧基溴代方法及其用以25
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羟基脱氢胆固醇合成的制备方法


[0001]本专利技术涉及胆固醇类合成
，尤其涉及一种胆固醇衍生物羧基溴代方法及其用以25
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羟基脱氢胆固醇合成的制备方法。

技术介绍

[0002]羟基维生素D3又名骨化二醇，是一种半活性维生素D3，与普通维生素D3相比具有更强的生物活性，是人、动物体内不可缺少的营养物质之一，目前已被广泛应用于医药、食品饲料等领域；25
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羟基维生素D3不仅拥有普通维生素D3的生理活性功能，而且还具有独特的性质与功能：(1)25
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羟基维生素D3半衰期长(21
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32天)(2)由于人体内25
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羟基维生素D3需普通维生素D3在肝脏代谢中产生，因此对于肝功能絮乱或者缺少25
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羟化酶的人群，可以服用25
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羟基维生素D3来代替维生素D3。(3)动物的饲料中添加少量的25
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羟基维生素D3，能够促进禽类动物的骨骼发育；因此市场对商品化25
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羟基维生素D3有旺盛的需求，需要25
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羟基维生素D3大规模成本低的工业化制备方法；而25
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羟基脱氢胆固醇是制备25
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羟基维生素D3的重要反应原料，寻求大规模制备25
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羟基脱氢胆固醇的制备方法是实现大规模制备25
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羟基维生素D3的重要步骤。
>[0003]由浙江工业大学博士孙彬所著并公开于2016年4月的论文《1α
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羟基维生素D3原及25
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羟基维生素D3的合成》101
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116页公开了以5,7,24
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三烯胆固醇为原料，将3
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羟基乙酰化保护，用PTAD保护环上的双键，用氯羟基化试剂或NBS加成烷烃链上的双键，25位上加上羟基，再经还原得到产物，总收率为72％；但是5,7,24
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三烯胆固醇的原料价格昂贵，导致总工艺过程成本提高，25
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羟基脱氢胆固醇总利润降低。

技术实现思路

[0004]根据现有技术中合成25
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羟基脱氢胆固醇的工艺原料成本过高的问题，本专利技术提供一种胆固醇衍生物羧基溴代方法，采用该方法的25
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羟基脱氢胆固醇的总合成工艺具有产率高且总成本低的优点，能有效降低单位质量的25
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羟基脱氢胆固醇的生产成本；本专利技术还提供一种利用胆固醇衍生物羧基溴代方法的25
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羟基脱氢胆固醇制备方法，能有效降低单位质量的25
‑
羟基脱氢胆固醇的生产成本。
[0005]本专利技术以以下技术方案实现：
[0006]一种胆固醇衍生物羧基溴代方法，反应式如下：
[0007][0008]具体步骤为：将溶剂与催化剂锂盐混合，加入GC
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03，再加入酸II和上溴剂，搅拌均匀，进行反应V，温度为30～60℃，时间为3～8h；所述锂盐包括无水乙酸锂和二水乙酸锂中的一种。
[0009]优选的，所述溶剂包括丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇中的一种；所述酸II为醋酸、硫酸、盐酸、高氯酸、硼酸、磷酸中的一种；所述上溴剂为N
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溴代琥珀酰亚胺NBS或上溴海因；所述还原性盐为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾中的一种。
[0010]优选的，所述溶剂、锂盐、GC
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03、酸II和上溴剂的混合比为100ml:0.6～1.2g:20g:0.8～1.2ml:9～11g。
[0011]优选的，溴代反应还包括后处理即加入还原性盐溶液进行反应VI，搅拌，减压浓缩，加水，过滤，将沉淀干燥得到GC
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04。
[0012]优选的，所述还原性盐为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾中的一种；所述反应VI温度为
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5～10℃时间为40min～1.2h；沉淀干燥温度为45～55℃；所述还原性盐溶液浓度为2.5g/100ml，溶剂为水，加入体积为溶剂体积的2倍。
[0013]一种包括上述的溴代方法的25
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羟基脱氢胆固醇制备方法，总反应式如下：
[0014][0015]并且包括以下步骤：
[0016]步骤1)将有机溶剂I、碱I固体混合，在惰性气体下搅拌，滴加丙二酸二甲酯，进行反应I，加入GC
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01和KI并搅拌均匀，进行反应II，加入酸I中和PH值，减压浓缩至有机溶剂I全部蒸发得浓缩物I，放至室温往浓缩物I里加入有机溶剂II，滴加碱II溶液并进行反应III，再滴加所述酸I调节PH值至2～3，减压浓缩至有机溶剂II全部蒸发，加水，过滤，干燥沉淀得GC
‑
02；
[0017]步骤2)将步骤1)制备的GC
‑
02与所述有机溶剂I混合搅拌均匀，加入脱羧剂升温进行反应IV，再降温至室温减压浓缩至所述有机溶剂I全部蒸发，加入所述酸I调节PH值2～3，过滤，干燥沉淀得GC
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03；
[0018]步骤3)即将GC
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03的羧基用溴原子取代，将所述丙酮在惰性气体保护下与所述锂盐混合，加入步骤2)制备的GC
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03，再加入所述酸II和所述上溴剂，搅拌均匀，进行所述反应
V，再加入所述还原性盐溶液进行所述反应VI，搅拌，减压浓缩，加水，过滤，将沉淀干燥得到GC
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04；
[0019]步骤4)将所述有机溶剂I、所述碱I固体混合，在惰性气体下搅拌，滴加丙二酸二甲酯，进行所述反应I，加入GC
‑
04并搅拌均匀，再进行所述反应VII，加入所述酸I中和PH值，减压浓缩至所述有机溶剂I全部蒸发得到浓缩物II，放至室温往所述浓缩物II中加入所述有机溶剂II，滴加所述碱III溶液并所述反应VIII，再滴加所述酸I调节PH值2～3，减压浓缩所述有机溶剂II，加水，过滤，干燥沉淀得GC
‑
05；
[0020]步骤5)将步骤4)制备的GC
‑
05与所述有机溶剂I混合并搅拌均匀，加入所述脱羧剂升温进行反应VIV，再降至室温减压浓缩至所述有机溶剂I全部蒸发，加入所述酸I调节PH值至2～3，过滤，干燥沉淀得GC
‑
6；
[0021]步骤6)将有机溶剂III与步骤5)制备的GC
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06在所述惰性气体保护下搅拌混合成GC
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06溶液，将上甲基剂混合于有机溶剂IV并滴入所述GC
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06溶液进行反应VV，滴加反应淬灭剂溶液，进行反应VVI，减压浓缩有机溶剂III，加水，过滤，干燥沉淀得GC
‑
07。
[0022]步骤1)～步骤6)依次了对应与总反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胆固醇衍生物羧基溴代方法，其特征在于，反应式如下：具体步骤为：将溶剂与催化剂锂盐混合，加入GC
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03，再加入酸II和上溴剂，搅拌均匀，进行反应V，温度为30～60℃，时间为3～8h；所述锂盐包括无水乙酸锂和二水乙酸锂中的一种。2.根据权利要求1所述的一种胆固醇衍生物羧基溴代方法，其特征在于，所述溶剂包括丙酮、乙腈、二氢呋喃THF、甲醇、乙醇中的一种；所述酸II为醋酸、硫酸、盐酸、高氯酸、硼酸、磷酸中的一种；所述上溴剂为N
‑
溴代琥珀酰亚胺NBS或上溴海因；所述溶剂、锂盐、GC
‑
03、酸II和上溴剂的混合比为100ml:0.6～1.2g:20g:0.8～1.2ml:9～11g。3.根据权利要求1或2所述的一种胆固醇衍生物羧基溴代方法，其特征在于，所述溴代方法还包括后处理即所述反应V完成后，再加入还原性盐溶液进行反应VI，搅拌，减压浓缩，加水，过滤，将沉淀干燥得到GC
‑
04；所述还原性盐为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢中的一种；所述还原性盐溶液浓度为2.5g/100ml，溶剂为水，加入体积为溶剂体积的2倍；所述反应VI温度为
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5～10℃，时间为40min～1.2h；沉淀干燥温度为45～55℃。4.一种包括权利要求1～3任一所述的溴代方法的25
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羟基脱氢胆固醇制备方法，其特征在于，总反应式如下：并且包括以下步骤：步骤1)将有机溶剂I、碱I固体混合，在惰性气体下搅拌，滴加丙二酸二甲酯，进行反应I，加入GC
‑
01和KI并搅拌均匀，进行反应II，加入酸I中和PH值，减压浓缩至有机溶剂I全部
蒸发得浓缩物I，放至室温往浓缩物I里加入有机溶剂II，滴加碱II溶液并进行反应III，再滴加所述酸I调节PH值至酸性，减压浓缩至有机溶剂II全部蒸发，加水，过滤，干燥沉淀得GC
‑
02；步骤2)将步骤1)制备的GC
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02与所述有机溶剂I混合搅拌均匀，加入脱羧剂升温进行反应IV，再降温至室温减压浓缩至所述有机溶剂I全部蒸发，加入所述酸I调节PH值至酸性，过滤，干燥沉淀得GC
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03；步骤3)即如权利要求1～5任一所述的溴代方法，将所述丙酮在惰性气体保护下与所述锂盐混合，加入步骤2)制备的GC
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03，再加入所述酸II和所述上溴剂，搅拌均匀，进行所述反应V，再加入所述还原性盐溶液进行所述反应VI，搅拌，减压浓缩，加水，过滤，将沉淀干燥得到GC
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04；步骤4)将所述有机溶剂I、所述碱I固体混合，在惰性气体下搅拌，滴加丙二酸二甲酯，进行所述反应I，加入GC
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04并搅拌均匀，进行反应VII，加入所述酸I中和PH值，减压浓缩至所述有机溶剂I全部蒸发，得到浓缩物II，放至室温往所述浓缩物II中加入所述有机溶剂II，滴加所述碱III溶液并反应VIII，再滴加所述酸I调节PH值至酸性，减压浓缩所述有机溶剂II，加水，过滤，干燥沉淀得GC
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05；步骤5)将步骤4)制备的GC
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05与所述有机溶剂I混合并搅拌均匀，加入所述脱羧剂升温进行反应VIV，再降至室温减压浓缩至所述有机溶剂I全部蒸发，加入所述酸I调节PH值酸性，过滤，干燥沉淀得GC
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6；步骤6)将有机溶剂III与步骤5)制备的GC
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06在所述惰性气体保护下搅拌混合成GC
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06溶液，将上甲基剂混合于有机溶剂IV并滴入所述GC
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06溶液进行反应VV...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹元，刘红，甘红星，曾权，周振，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：