一种喷射结晶法制备纳米熊去氧胆酸的方法技术

本发明专利技术公开了一种喷射结晶制备纳米熊去氧胆酸的方法，包括:在一定温度下，将熊去氧胆酸加入到特定的溶剂当中超声溶解形成接近饱和的溶液，非溶剂通过冰水浴进行降温，再将熊去氧胆酸溶液喷射到非溶剂当中，不断搅拌，得到乳白色的絮状物，再通过过滤、洗涤和烘干得到纳米熊去氧胆酸。本发明专利技术制备的熊去氧胆酸厚度在100纳米以内，稳定性更强，理论上具有较高的生物利用性；本发明专利技术开发了一种既稳定、可控，又能量产的纳米熊去氧胆酸的制备方法，为指导高吸收率熊去氧胆酸药剂的设计和制备方法提供了新的思路。供了新的思路。供了新的思路。

【技术实现步骤摘要】
一种喷射结晶法制备纳米熊去氧胆酸的方法


[0001]本专利技术涉及材料超细化
，更具体的说是涉及一种喷射结晶法制备纳米熊去氧胆酸的方法。

技术介绍

[0002]熊去氧胆酸(UDCA)是一种多功能的亲水性二羟基胆酸，其化学名称为3α,7β
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二羟基
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5β
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胆甾烷
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24酸，约占正常人体总胆酸量的3％，具有胆汁淤积、抗炎、抗肿瘤作用的同时还具有提高胰岛素的敏感性以及提高细胞线粒体功能等药理活性。在很早以前，我国中医就已把它用于治疗各种肝病，而熊胆的使用最早出现在我国唐代，日本和欧洲的研究者首先指出熊去氧胆酸具有治疗胆固醇结石的作用；上世纪80年代，研究发现UDCA具有能降低血清中的转氨酶，能有效溶解胆固醇性结石；此后临床研究表明，UDCA对许多肝疾病有治疗作用。同时，UDCA也是美国FDA批准的唯一一种以胆汁酸为治疗目的的非外科胆汁酸疗法，具有疗效高及无副作用等优点(Hepatology,1982,2(6):804
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810)。
[0003]UDCA具有较好的药理和临床作用。药理作用主要体现在保护细胞、改变胆汁酸成分、调节免疫系统、降脂作用等方面，此外，由于UDCA能明显降低血清胆固醇和甘油三酯，UDCA也是一种治疗高脂血症非常理想的药物。近年来，有关于熊去氧胆酸治疗脂肪肝的研究报告为其应用奠定了基础和提供了临床依据。研究表明，熊去氧胆酸与胆固醇树脂考来烯胺相似，均能显著降低血清胆固醇、甘油三酯和LDL
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C的含量，增加血清HDL
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C含量，并可降低肝脏中的脂质沉积，提高肝脏的活力，增强肝脏的活力，还能稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子(药学研究,2021,40(3):199
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202)。除此之外，UDCA还能够起到一定的保护作用，促进细胞的新陈代谢，促进脂肪的运输和清除，另一方面还可以降低血脂，增加脂肪的排出，减少脂质的摄入(黑龙江医药,2010,23(2):196
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198)。UDCA能显著减轻患者的临床症状，并能有效地提高肝脏的CT征象，对脂肪肝具有较好疗效。同时，在临床作用方面，UDCA表现出更好的应用前景。有许多试验证明，UDCA对各种肝脏病理学都是有利的，然而，但它对胆石症的疗效却是最显著的。目前可以通过口服胆汁酸进行溶石来治疗胆固醇性胆结石。UDCA能明显减少胆汁中的胆固醇含量，目前已经被证实是一种可用于胆结石病患者胆囊切除术的有效的治疗方法。UDCA通常用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的患者，它是因为胆汁酸淤积产生毒性作用，以及免疫异常引起继发性胆管破坏而诱发的胆汁性肝病。有研究表明，熊去氧胆酸能使患者的临床症状改善，血清胆红素明显下降，熊去氧胆酸能延缓PBC的病理进程，且仅对早期PBC患者有显效(Journal of Clinical and Experime ntal Hepatology,2016,6(4):311
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318)。另外，UDCA还具有治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)的作用。UDCA还可用于治疗囊性纤维化(CF)、结肠癌、非酒精性脂肪性肝病、糖尿病、高脂血病等。一项研究表明，服用UDCA可以明显降低脂肪性炎症；服用UDCA的患者结肠腺瘤发病率降低，息肉减小，腺瘤复发率降低，并且结肠上皮细胞增殖减少。尽管有这么多临床作用，但是目前UDCA并没有被大量使用，还需要进行更多的实验或者研究来确定UDCA在这些疾病中的疗效，以便UDC A被广泛应用。
[0004]在现代医学领域当中，药物的溶解度方向一直是一个重要的课题，一些药物由于其相对分子质量大在水中溶解度小，会导致胃肠道溶解速度慢，口服利用率低，严重影响药物在临床上的应用。熊去氧胆酸是一种难溶性药物，水溶性极差，生物利用度低，因此，增加熊去氧胆酸的溶解度，一直是当前药学研究人员的重要目标。目前提高难溶性药物的生物利用率主要有：助溶剂法、减小粒径、改变晶型、复合物、表面活性剂助溶法和在水溶性载体上装载药物等方法。在众多方案中，纳米化是最理想的解决办法之一。比如通过使用纳米悬浮液，将药物分散成颗粒状，从而提高其口服活性。Li等人用单纯高压均质工艺和非溶剂沉淀联合高压均质工艺制备了熊去氧胆酸(UDCA)纳米混悬剂(NS)，他们选用泊洛沙姆188(P188)作为单一稳定剂，并且认为P188与药物重量比显著影响UDCA
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NS的粒径，粒径与P188/药物的比例呈负相关，在文献当中，羟丙甲纤维素是作为冻干保护剂使用，以便制备纳米混悬剂的冻干制剂。单一使用P188，用量超过UDCA的10倍才能有效降低粒径，效率十分低，在保证安全、有效的前提下，降低稳定剂的用量，改善配方，还需要一定的研究(Pharmaceutical Development and Technology，2016，21(2)，180
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188)。Ma等人报道了冷冻干燥过程对熊去氧胆酸纳米晶体(NC)再分散性的影响，涉及到多种冻干保护剂和多种类型的稳定剂，文献中强调聚维酮K30/蔗糖体系的保护作用更强，能够更好的保护晶体生长的性能，该文献当中，重点关注的是怎样通过一定的工艺条件去降低熊去氧胆酸粒径，但是口服吸收的影响因素有多种，仅仅改变了粒径，专业人士认为不会改变吸收的效率(Pharmaceutical Development and Technology，2014，19(6)，662
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670)。吴涛通过特定的辅料选择改善熊去氧胆酸纳米混悬剂的制剂外观和物理稳定性，提高了制剂的肠道稳定性，从一定程度上显著提高了其安全性、药效学效果(中国专利，2022.1.28)。
[0005]然而，UDCA纳米混悬剂的相关技术或其它纳米技术还存在一些问题，比如，对其粒径的控制效果不好，且复杂的胃肠道环境其稳定性不确定，单凭现有报道的数据无法说明口服有疗效；此外，由于制备过程中使用了有机溶剂而导致残留的问题以及使用了一些具有一定毒性作用的表面活性剂等缺陷，很大程度上限制了熊去氧胆酸的纳米混悬剂的应用。目前的UDCA纳米化技术存在一定的局限性，因此迫切需要开发一种高效、可控和批量制备纳米UDCA的技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种喷射结晶法制备纳米熊去氧胆酸的方法，以期解决
技术介绍
中的技术问题。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]一种喷射结晶法制备纳米熊去氧胆酸的方法，包括：
[0009]步骤一：在一定温度下，将熊去氧胆酸加入到一定量的溶剂中，通过超声得到饱和或接近饱和的熊去氧胆酸溶液；
[0010]步骤二：将一定量的非溶剂放入到冰水浴中搅拌一定时间，加入一定量的表面活性剂，控制实验温度，将熊去氧胆酸溶液喷射到非溶剂当中，得到乳白色液体及絮状物，通过抽滤、干燥，得到纳米熊去氧胆酸。
[0011]在一些实施例中，所述的溶剂温度为10
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95℃。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种喷射结晶法制备纳米熊去氧胆酸的方法，其特征在于，包括：步骤一：在一定温度下，将熊去氧胆酸加入到一定量的溶剂中，通过超声得到饱和或接近饱和的熊去氧胆酸溶液；步骤二：将一定量的非溶剂放入到冰水浴中搅拌一定时间，加入一定量的表面活性剂，控制实验温度，将熊去氧胆酸溶液喷射到非溶剂当中，得到乳白色液体及絮状物，通过抽滤、干燥，得到纳米熊去氧胆酸。2.如权利要求1所述的在一定温度下，其特征在于，所述的溶剂温度为10
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95℃。3.如权利要求1所述的喷射结晶制备纳米熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述对熊去氧胆酸进行溶解，溶剂选用甲醇、乙醇、乙酸、丙酮、正丁酮、甲基异丁基酮、环己烷、正丁烷、环己酮、甲苯环己酮、甲基丁酮、氯苯、二氯苯、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N,N二甲基甲酰胺、乙醚、石油醚、环氧丙烷、乙二醇醚、乙腈中的任一种或两种的组合。4.如权利要求1所述的喷射结晶制备纳米熊去氧胆酸的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦佳敏，郭长平，谯志强，
申请(专利权)人：四川和诚振药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：