一种3-烷基化的甾体中间体及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3
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烷基化的甾体中间体及其制备和应用


[0001]本专利技术涉及一种3
‑
烷基化的甾体中间体及其制备和应用，属于药物化学


技术介绍

[0002]加奈索酮(Ganaxolone)是FDA批准的用于治疗在2岁以上患者中与细胞周期蛋白依赖性激酶样5(CDKL5)缺乏症(CDD)相关的癫痫发作的首款治疗药物，市场前景可期。
[0003]针对其合成工艺，现有文献报道是路线主要有：WO2019209850A1和Journal ofMedicinal Chemistry；vol.40；nb.1；(1997)；p.61
‑
72报道的合成方法，在3,20
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双酮底物上反应，先在3位形成环氧，再开环成甲基和羟基；合成路线如下：
[0004][0005]该合成路线，使用到危险NaH试剂，环氧化反应存在区域选择性问题，使用大极性DMSO溶剂，三废负担重。
[0006]WO2011/19821和WO2016/164763报道针对3,20r/>‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.3
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烷基化的甾体中间体，其特征在于，结构通式表示如下：其中：3位取代基R为C1
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C10烷基、乙烯基等，该位置为R型、S型或消旋型。X为羟基、带保护基羟基、磺酸酯；Y为羰基与魏剃烯反应生成的侧链。2.根据权利要求1所述3
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烷基化的甾体中间体，其特征在于，具体结构如下：3.3
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烷基化的甾体中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：方法A：以双降醇A1为原料，先保护C22位羟基得到中间体A2，再氢化还原双键生成酮A3，接着不对称格氏反应或格氏加成反应，引入3
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烷基得到A4，最后C22位脱保护和氧化，最终形成中间体A5；合成路线表示如下：其中：保护基R1为磺酸酯(甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等)、Ac、Bz、THP、TMS、TBDMS等；R为C1
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C10烷基或乙烯基，该位置为R型、S型或消旋型；
方法B：以麦角甾醇或双降醇为原料制备得到中间体B1，再氢化还原B环上双键得到中间体B2，再氧化3
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羟基成酮B3，不对称格氏反应或者格氏加成反应，引入3
‑
烷基得到中间体A4；最后C22位脱保护和氧化，最终形成中间体A5；合成路线表示如下：其中：22
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位取代基R2为磺酸酯(甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等)、Ac、Bz、THP、TMS、TBDMS等；R为C1
‑
C10烷基或乙烯基，该位置为R型、S型或消旋型。4.根据权利要求3所述3
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烷基化的甾体中间体的合成方法，其特征在于：A1
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A2步骤具体操作为：将原料双降醇A1溶解在5
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10倍体积无水吡啶中，加入1.0
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3.0当量酰氯试剂(磺酰氯、乙酰氯、苯甲酰氯)，生成对应酯类中间体A2；或将双降醇A1溶解在5
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10倍体积二氯甲烷中，加入1.0
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3.0当量硅试剂和1.0
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5.0当量咪唑，或加入1.0
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5.0当量二氢吡喃和0.1
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0.5当量PPTS，反应生成硅醚保护或者THP保护中间体A2。5.根据权利要求3所述3
‑
烷基化的甾体中间体的合成方法，其特征在于：A2
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A3步骤具体操作为：将保护中间体A3，溶解在5
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10倍体积乙醇或四氢呋喃中，在5
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10％重量比钯碳催化剂，0.1
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0.3MPa压力下常温氢化反应，得到双键还原的中间体A3。6.根据权利要求3所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王猛，王东，王方道，苏奇峰，余涛，
申请(专利权)人：上海彩迩文生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：