一种7-去氢胆固醇和维生素D3的制备方法及制备装置制造方法及图纸

本发明专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种7

【技术实现步骤摘要】
一种7
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去氢胆固醇和维生素D3的制备方法及制备装置


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种7
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去氢胆固醇和维生素D3的制备方法及制备装置。

技术介绍

[0002]维生素D3为一种能够溶于有机物的脂溶性维生素，被誉为“阳光维生素”，它是人类和动物不可缺少的一种维生素。维生素D3具有多种生理功能，例如，提高机体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度；促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全；通过肠壁增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收；维持血液中柠檬酸盐的正常水平；防止氨基酸通过肾脏损失。
[0003]7‑
去氢胆固醇经紫外线照射即可形成维生素D3，因此，7
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去氢胆固醇的制备是维生素D3制备过程中的关键步骤。其中，上脱溴法是合成7
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去氢胆固醇的一种传统方法，具体过程如化学式(Ⅰ)所示。上脱溴法中需要使用大量含溴原料，环境极不友好，并且该反应路线最终选择性不高，存在大量副产物4,6
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双烯胆固醇，总收率仅在42％～50％之间，同时由于副产物与7
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去氢胆固醇的分离效果不佳，导致7
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去氢胆固醇纯度也不高，影响最终产品维生素D3的质量。
[0004][0005]基于以上缺点，前人开发出氧化法这一新工艺制备7
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去氢胆固醇，其具体过程如化学式(Ⅱ)所示，具体地，胆固醇先经羟基上保护、烯丙位氧化、腙化、脱腙及脱保护制备得到7
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去氢胆固醇。该路线的优点在于反应总收率高、最终产品选择性高、无4,6
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双烯胆固醇这一副产物且产品提纯操作简便。
[0006][0007]脱腙反应是氧化法的关键步骤。在碱催化下醛酮的苯磺酰基腙分解生成烯的反应称为Bamford
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Stevens反应，当使用有机锂作为碱时发生的反应被叫做Shapiro反应。而脱
腙反应便是Bamford
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Stevens
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Shapiro烯化反应。CN101220075A公开了以氢化钠为碱的脱腙方法，收率仅有70％，纯度仅有42％。CN102030794A公开了在多种含锂碱作用下，以氯苯为溶剂的脱腙方法，收率仅为74～85％，纯度仅为57～77％。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是为了克服采用现有的方法制备7
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去氢胆固醇时存在收率和纯度较低的缺陷，而提供一种能够提高收率和纯度的7
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去氢胆固醇和维生素D3的制备方法及制备装置。
[0009]在传统的脱腙反应过程中，当采用非锂试剂作为碱时，由于其的活性较弱，会生产较多的卡宾中间体，从而导致较多副产物，降低7
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去氢胆固醇的收率和纯度；当采用其它锂试剂作为碱时，因其活性太强导致腙本身极易被碱破坏，因而副反应也较多，收率及含量均较低。
[0010]本专利技术的专利技术人经过深入研究之后发现，在脱腙反应过程中，以氨基锂作为催化剂，同时加入特定的助催化剂——同一个分子中含有两个叔胺基的胺类化合物，可以使得氨基锂的活性加强，在较低温度下就能够完成脱腙反应，这样不仅能够避免卡宾中间体的产生，减少卡宾形成的副产物，而且还能够避免7
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对甲苯磺酰腙
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胆固醇乙酸酯被大量破坏，从而实现7
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去氢胆固醇收率及纯度的提高。基于此，完成了本专利技术。
[0011]具体地，本专利技术提供了一种7
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去氢胆固醇的制备方法，其中，该方法包括将7
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对甲苯磺酰腙
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胆固醇乙酸酯原料在氨基锂和助催化剂的存在下进行脱腙反应，所述助催化剂为同一个分子中含有两个叔胺基的胺类化合物。
[0012]在一种优选实施方式中，所述助催化剂为四甲基乙二胺和/或N,N
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二甲基丙烯基脲。
[0013]在一种优选实施方式中，所述助催化剂的用量为7
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对甲苯磺酰腙
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胆固醇乙酸酯摩尔数的1％～5％。
[0014]在一种优选实施方式中，所述7
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对甲苯磺酰腙
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胆固醇乙酸酯原料按照以下方法制备得到：将7
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酮胆固醇乙酸酯和对甲苯磺酰肼在浓盐酸的存在下进行腙化反应。
[0015]在一种优选实施方式中，所述腙化反应的条件包括温度为50℃～55℃，时间为1～10h。
[0016]在一种优选实施方式中，所述腙化反应在以甲醇作为溶剂的条件下进行。
[0017]在一种优选实施方式中，所述7
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去氢胆固醇的制备方法还包括在脱腙反应之前，先将7
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对甲苯磺酰腙
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胆固醇乙酸酯原料采用强碱性树脂进行纯化处理，以脱除其中残留的浓盐酸和对甲苯磺酸。
[0018]在一种优选实施方式中，所述强碱性树脂为大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。
[0019]在一种优选实施方式中，采用强碱性树脂进行纯化处理的方式为将7
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对甲苯磺酰腙
‑3‑
胆固醇乙酸酯原料采用非极性溶剂溶解后加入水混合均匀，将所得混合物连续通过强碱性树脂柱，之后经降膜蒸发器除去甲醇和水，得到无甲醇无水的7
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对甲苯磺酰腙
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胆固醇乙酸酯溶液。
[0020]在一种优选实施方式中，所述非极性溶剂选自氯苯、甲苯和二甲苯中的至少一种。
[0021]在一种优选实施方式中，所述水的用量为7
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对甲苯磺酰腙
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胆固醇乙酸酯摩尔数的0.8～1.2倍。
[0022]在一种优选实施方式中，所述脱腙反应的方式为将含7
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对甲苯磺酰腙
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胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液与含氨基锂的非极性溶液在管道反应器Ⅰ中进行连续混合反应，再将所得混合反应产物采用刮膜蒸发器除去氨气，之后再引入管道反应器Ⅱ中进行连续脱腙反应；所述连续混合反应的条件包括反应温度为0～40℃，停留时间为5min～10min；所述连续脱腙反应的条件包括反应温度为80～100℃，停留时间为5min～30min。
[0023]在一种优选实施方式中，所述含7
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对甲苯磺酰腙
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胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液与含氨基锂的非极性溶液的体积流量比为1:(1.1～1.5)。
[0024]在一种优选实施方式中，所述7
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去氢胆固醇的制备方法还包括将脱腙反应所得反应液采用稀盐酸淬灭后静置分层，所得有机层经浓缩后得到的浓缩液与碱在有机溶剂的存在下进行皂化反应，之后将所得皂化产物进行减压结晶、过滤和干燥，得到7
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去氢胆固醇。
[0025]本专利技术还提供本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种7
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去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，该方法包括将7
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对甲苯磺酰腙
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胆固醇乙酸酯原料在氨基锂和助催化剂的存在下进行脱腙反应，所述助催化剂为同一个分子中含有两个叔胺基的胺类化合物。2.根据权利要求1所述的7
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去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，所述助催化剂为四甲基乙二胺和/或N,N
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二甲基丙烯基脲；优选地，所述助催化剂的用量为7
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对甲苯磺酰腙
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胆固醇乙酸酯摩尔数的1％～5％。3.根据权利要求1所述的7
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去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，所述7
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对甲苯磺酰腙
‑3‑
胆固醇乙酸酯原料按照以下方法制备得到：将7
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酮胆固醇乙酸酯和对甲苯磺酰肼在浓盐酸的存在下进行腙化反应；优选地，所述腙化反应的条件包括温度为50℃～55℃，时间为1～10h；优选地，所述腙化反应在以甲醇作为溶剂的条件下进行。4.根据权利要求3所述的7
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去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，该方法还包括在脱腙反应之前，先将7
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对甲苯磺酰腙
‑3‑
胆固醇乙酸酯原料采用强碱性树脂进行纯化处理；优选地，所述强碱性树脂为大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。5.根据权利要求4所述的7
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去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，采用强碱性树脂进行纯化处理的方式为将7
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对甲苯磺酰腙
‑3‑
胆固醇乙酸酯原料采用非极性溶剂溶解后加入水混合均匀，将所得混合物连续通过强碱性树脂柱，之后经降膜蒸发器除去甲醇和水，得到无甲醇无水的7
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对甲苯磺酰腙
‑3‑
胆固醇乙酸酯溶液；优选地，所述非极性溶剂选自氯苯、甲苯和二甲苯中的至少一种；优选地，所述水的用量为7
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对甲苯磺酰腙
‑3‑
胆固醇乙酸酯摩尔数的0.8～1.2倍。6.根据权利要求1～5中任意一项所述的7
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去氢胆固醇的制备方法，其特征在于，所述脱腙反应的方式为将含7
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对甲苯磺酰腙
‑3‑
胆固醇乙酸酯原料和助催化剂的非极性溶液与含氨基锂的非极性溶液在管道反应器Ⅰ中进行连续混合反应，再将所得混合反应产物采用刮膜蒸发器除去氨气，之后再引入管道反应器Ⅱ中进行连续脱腙反应；所述连续混合反应的条件包括反应温度为0～40℃，停留时间为5min～10min；所述连续脱腙反应的条件包括反应温度为80～100℃，停留时间为5min～30min。7.根据权利要求6所述的7
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【专利技术属性】
技术研发人员：马瑞达，戴剑坤，赵家宇，蔡育森，何剑洋，
申请(专利权)人：厦门金达威集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：