胆酸中间体A3及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种胆酸中间体A3及其制备方法。所述胆酸中间体A3的制备方法包括：胆酸中间体A3的结构式为式A3所示，进行wittig反应，以甲苯或者四氢呋喃为溶剂，搅拌状态下加入式A2所示化合物和wittig试剂乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦得到反应物体系，使反应物体系升温至回流状态反应预设时间直至反应完全，得到包括式A3所示化合物的反应产物，降至室温后，所述反应产物经后处理得到胆酸中间体A3。本发明专利技术提供一种反应条件温和的化学合成方法生产胆酸中间体A3和胆酸，以解决通过动物内脏提取胆酸带来的病毒传染的风险。胆酸带来的病毒传染的风险。

【技术实现步骤摘要】
胆酸中间体A3及其制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学
，具体涉及一种胆酸中间体A3及其制备方法。

技术介绍

[0002]胆酸，化学名为Cholic acid，化学式为C
24
H
40
O5，其结构式如下：
[0003][0004]胆汁酸是胆汁中存在的一类胆烷酸的总称，人类胆汁中存在的胆汁酸主要有胆酸(CA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)。
[0005]胆酸可以用于生化研究，是一种医药中间体。CN201710404532.5公开了一种以胆酸为原料合成石胆酸的方法、CN2017102663050.0公开了一种以胆酸为原料合成熊去氧胆酸的方法、CN2016107273812公开了一种以胆酸为原料制备甘氨胆酸多克隆抗体的方法CN2021102688904公开了一种以胆酸为起始原料合成脱氧胆酸的方法，熊去氧胆酸、石胆酸等都是可以作为治疗药物使用，从上可以看出胆酸是重要的医药中间体。
[0006]另外，胆酸钠是利胆药，能够用于治疗胆囊炎、胆汁缺乏、肠道消化不良等症。
[0007]目前市场上胆酸均为动物牛或羊的内脏提取精制而成，不可避免地存在病毒传染风险。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种反应条件温和的化学合成方法生产胆酸中间体A3和胆酸，以解决通过动物内脏提取胆酸带来的病毒传染的风险。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种胆酸中间体A3，所述胆酸中间体A3的结构式为式A3所示：
[0010]本专利技术还提供一种胆酸中间体A3的制备方法，所述胆酸中间体A3的结构式为式A3所示，进行Wittig反应，以甲苯或四氢呋喃为溶剂，搅拌状态下加入式A2所示化合物和Wittig试剂乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦得到反应物体系，使所述反应物体系升温至回流状态反应预设时间直至反应完全，得到包括式A3所示化合物的反应产物，降至室温后，所述反应产物经后处理得到胆酸中间体A3，其中，式A2所示化合物的结构式为：
[0011]式A3所示化合物的结构式为：
[0012]在一种具体的实施方式中，所述预设时间为10～16h。
[0013]在一种具体的实施方式中，所述式A2所示化合物和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的重量比为：1：(1.8～2.4)。
[0014]在一种具体的实施方式中，所述后处理包括依次进行的沉淀反应、固液分离、滤液分液、有机层减压浓缩至干、水析、过滤、干燥。
[0015]在一种具体的实施方式中，所述沉淀反应加入的金属离子络合剂为质量分数为35％～45％的氯化锌溶液，所述沉淀反应的温度为25～30℃，反应时间为10～16h。
[0016]本专利技术还提供一种胆酸中间体A3的制备方法，所述胆酸中间体A3的结构式为式A3所示，其特征在于，进行Wittig
‑
Horner反应，以四氢呋喃为溶剂，使式A2所示化合物与碱和膦酰基乙酸三乙酯在20～66℃下反应1～3h，得到包括式A3所示化合物的反应产物，所述碱为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾中的一种，其中，式A2所示化合物的结构式为：
[0017]式A3所示化合物的结构式为：
[0018]在一种具体的实施方式中，所述式A2所示化合物与碱的摩尔比为：1：(1.5～2.0)，所述式A2所示化合物与膦酰基乙酸三乙酯的质量体积比为1g：(0.9～1.1)ml。
[0019]本专利技术还提供一种胆酸中间体A3，采用上文所述的制备方法得到。
[0020]本专利技术还提供一种胆酸的制备方法，所述胆酸的分子式为式CA所示，所述制备方法包括以下步骤：使式A3所示化合物依次进行缩酮保护反应、氧化反应、第一水解反应、氢化还原反应、第二水解反应、选择性还原反应得到胆酸，上述六步反应的完整反应式如下：
[0021][0022]本专利技术的有益效果至少包括：
[0023]本专利技术使式A2所示化合物通过Wittig反应或者Wittig
‑
Horner反应得到胆酸中间体A3，该胆酸中间体A3可以用于高效制备胆酸。再本专利技术还包括使胆酸中间体A3经缩酮保护反应、氧化反应、第一水解反应、氢化还原反应、第二水解反应、选择性还原反应得到能够
合成得到式CA所示化合物胆酸，提供了一种胆酸的化学合成方法，且具有反应条件温和的优点，且制备胆酸的原料即所述胆酸中间体A3最终来自于一种常见的植物源化合物，能够克服现有技术通过动物内脏提取胆酸带来的病毒传染的风险。
具体实施方式
[0024]本专利技术提供一种胆酸中间体A3，其特征在于，所述胆酸中间体A3的结构式为式A3所示：
[0025][0026]本专利技术还提供一种胆酸中间体A3的制备方法，所述胆酸中间体A3的结构式为式A3所示，进行Wittig反应，以甲苯或四氢呋喃为溶剂，搅拌状态下加入式A2所示化合物和Wittig试剂乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦得到反应物体系，使所述反应物体系升温至回流状态反应预设时间直至反应完全，得到包括式A3所示化合物的反应产物，降至室温后，所述反应产物经后处理得到胆酸中间体A3，其中，式A2所示化合物的结构式为：
[0027]式A3所示化合物的结构式为：
[0028]作为上述制备方法的进一步改进，所述预设时间为10～16h，具体可以为10h、10.5h、11h、11.5h、12h、12.5h、13h、13.5h、14h、14.5h、15h、15.5h、16h等，较佳地，所述第一预设时间为10～12h，TCL跟踪，直至原料反应完全。
[0029]作为上述制备方法的进一步改进，所述式A2所示化合物和Wittig试剂乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的重量比为：1：(1.8～2.4)，较佳地，所述式A2所示化合物和Wittig试剂乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的重量比为1：2。
[0030]作为上述制备方法的进一步改进，所述式A2所示化合物和溶剂甲苯的质量体积比为1g：(10～15)ml；所述式A2所示化合物和溶剂四氢呋喃的质量体积比为1g：(12～15)ml。
[0031]作为上述制备方法的进一步改进，所述后处理包括依次进行的沉淀反应、固液分离、滤液分液、有机层减压浓缩至干、水析、过滤、干燥。
[0032]作为上述制备方法的进一步改进，所述沉淀反应加入的金属离子络合剂为氯化锌溶液，所述氯化锌溶液的质量分数为35％～45％，较佳地，所述氯化锌溶液的质量分数为36％～40％。
[0033]以用氯化锌溶液为金属离子络合剂通过沉淀反应以除去副产物三苯基氧膦，得到较纯的目标产物。
[0034]作为上述制备方法的进一步改进，所述沉淀反应的温度为25～30℃，具体可以为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃，反应时间为10～16h，具体可以为10h、10.5h、11h、11.5h、12h、12.5h、13h、13.5h、14h、14.5h、15h、15.5h、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胆酸中间体A3，其特征在于，所述胆酸中间体A3的结构式为式A3所示：2.一种胆酸中间体A3的制备方法，所述胆酸中间体A3的结构式为式A3所示，其特征在于，进行Wittig反应，以甲苯或四氢呋喃为溶剂，搅拌状态下加入式A2所示化合物和Wittig试剂乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦得到反应物体系，使所述反应物体系升温至回流状态反应预设时间直至反应完全，得到包括式A3所示化合物的反应产物，降至室温后，所述反应产物经后处理得到胆酸中间体A3，其中，式A2所示化合物的结构式为：式A3所示化合物的结构式为：3.根据权利要求2所述的胆酸中间体A3的制备方法，其特征在于，所述预设时间为10～16h。4.根据权利要求2所述的胆酸中间体A3的制备方法，其特征在于，所述式A2所示化合物和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的重量比为：1：(1.8～2.4)。5.根据权利要求2所述的胆酸中间体A3的制备方法，其特征于，所述后处理包括依次进行的沉淀反应、固液分离、滤液分液、有机层减压浓缩至干、水析、过滤、干燥。6.根据权利要求5所述的胆酸中间体A3的制备方法，其特征于，所述沉淀反应加入的金属离子络合剂为质量分数为35％～45％的氯化锌...

【专利技术属性】
技术研发人员：李斌，刘红，王平，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：