一种3-酮-4,22-二烯石胆酸酯及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3
‑
酮
‑
4,22
‑
二烯石胆酸酯及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，更具体地，涉及一种3
‑
酮
‑
4,22
‑
二烯石胆酸酯及其制备方法。

技术介绍

[0002]3‑
酮
‑
4，22
‑
二烯石胆酸酯(3
‑
酮
‑
4，22
‑
二烯
‑
胆甾烷
‑
24
‑
酸酯)是一种重要的药物中间体，是制备石胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸等多种胆酸的重要中间体，其结构式为：
[0003][0004]目前，3
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酮
‑
4，22
‑
二烯石胆酸酯主要制备方法有两种，一种以3
‑
酮
‑4‑
烯
‑
20甲酰孕酮为原料，通过witting试剂发生反应进行制备(如专利CN202011274005.5)；另一种是3
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酮
‑4‑
烯
‑
20甲酰孕酮为原料，与三甲基磷酰基乙酸酯反应，通过witting
‑
Horner反应制备(如专利CN201911222943.8)；二者的制备路线分别如下：
[0005][0006][0007]现有的制备方法中，得到的产品分别含有大量的三苯基氧膦和膦酸二甲酯，过量的witting试剂及witting
‑
Horner试剂很难去除干净，且后处理比较困难，而且废液污染大，成本较大。

技术实现思路

[0008]基于现有技术中存在的上述技术问题，本专利技术提供了一种3
‑
酮
‑
4，22
‑
二烯石胆酸酯的制备方法，该3
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酮
‑
4，22
‑
二烯石胆酸酯的结构式如式I所示：
[0009]其制备方法包括以下步骤：
[0010]将化合物A、化合物B、化合物C和有机碱溶于第一溶剂中混合，升温至60～70℃进行缩合反应，缩合反应完成后，补加所述有机碱，升温至85～90℃进行脱羧反应，得到所述3
‑
酮
‑
4，22
‑
二烯石胆酸酯，其中，所述化合物A的结构式如式II所示：
[0011][0012]所述化合物B的结构式如式III所示：
[0013][0014]所述化合物C的结构式如式IV所示：
[0015][0016]其中，R为甲基、乙基或丙基；R1、R2、R3分别各自独立为烷基；
[0017]所述有机碱与所述化合物A的体积质量比≥0.7mL：1g。
[0018]本申请的上述技术方案中，所述有机碱可以在缩合反应阶段一次性加入，加入量与所述化合物A的体积质量比至少为0.7mL：1g；也可以在缩合反应阶段和脱羧反应阶段分别加入，若在不同的反应阶段加入所述有机碱，缩合反应阶段所述有机碱的加入量与所述化合物A的体积质量比≥0.4mL：1g；也即，缩合反应阶段和脱羧反应阶段均须在有机碱条件下进行，且缩合反应阶段有机碱与化合物A的体积质量比至少为0.4mL：1g；即当缩合反应阶段中加入的有机碱与化合物A的体积质量比0.4～0.7mL：1g，在脱羧反应阶段补加所述有机碱，且两个反应阶段加入的有机碱的总体积与化合物A的质量比≥0.7mL：1g。
[0019]在一些实施方式中，所述化合物C为原甲酸三甲酯和/或原甲酸三乙酯。
[0020]在一些实施方式中，所述第一溶剂为甲苯、己烷、异己烷、环己烷中的至少一种。
[0021]在一些实施方式中，所述有机碱为吡啶和/或哌啶。
[0022]在一些实施方式中，所述惰性气体为氮气、氩气、氦气中的一种。
[0023]在一些实施方式中，所述制备方法还包括以下步骤：
[0024]反应完毕后，去除有机溶剂，得到浓缩液，调节所述浓缩液pH至5～6，加入萃取剂进行萃取，有机相用水洗涤至中性，用碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，再用水将有机相洗涤至中性后，然后去除所述萃取剂，再加入第二溶剂打浆，最后在4℃以下静置析出固体，固液分离，得到所述3
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酮
‑
4，22
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二烯石胆酸酯产品。
[0025]在一些实施方式中，所述萃取剂为DCM和/或乙酸乙酯。
[0026]在一些实施方式中，所述第二溶剂为无水乙醇、甲醇、丙酮中的至少一种。
[0027]在一些实施方式中，所述制备方法包括以下步骤：
[0028]反应完毕后，旋除第一溶剂，得到浓缩液，浓缩液用盐酸调节pH至5～6，加入DCM进行萃取，有机相用水反复洗涤至中性，然后用碳酸氢钠溶液进行洗涤，再用水洗涤至中性，真空将DCM旋干，加入无水乙醇搅拌打浆，在4℃以下静置析出固体，固液分离，得到所述3
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酮
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4，22
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二烯石胆酸酯。
[0029]本专利技术还提供了上述任一实施方式所述的制备方法得到的3
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酮
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4,22
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二烯石胆酸酯产品，该产品纯度达95％以上。
[0030]相较于现有技术，本专利技术的有益效果如下：
[0031]本专利技术以3
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酮
‑4‑
烯
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20甲酰孕酮为原料，先在60～65℃下，有机碱催化作用下，与具有活性亚甲基的酯类化合物进行Knoevenagel缩合反应，反应体系中，通过加入特定的碱与水共沸化合物，可使反应在较低温度下进行的同时有效去除反应过程中生成的水，减少杂质的生成，缩合反应完全后，补加所述有机碱，再在有机碱的作用下于85～90℃条件下进行脱羧反应即可得到目标产物。本专利技术通过严格控制反应条件，在保证原料反应转化率高的同时减少了杂质的生成，使得到的产品杂质少，纯度高。
[0032]通过本专利技术的制备方法制备3
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酮
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4，22
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二烯石胆酸酯，收率高(达93％以上)，所得产品纯度高(≥95％)。
附图说明
[0033]图1为实施例4得到的产品以氘代氯仿为检测溶剂时产品的氢谱图；
[0034]图2为实施例4得到的产品以氘代氯仿为检测溶剂时产品的碳谱图；
[0035]图3为实施例4得到的产品的液相色谱图；
[0036]图4为实施例6得到的产品的液相色谱图。
具体实施方式
[0037]在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术。但是本专利技术能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似改进，因此本专利技术不受下面公开的具体实施的限制。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
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酮
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4,22
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二烯石胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述3
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酮
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4,22
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二烯石胆酸酯的结构式如式I所示：其制备方法包括以下步骤：将化合物A、化合物B、化合物C和有机碱溶于第一溶剂中混合，升温至60～70℃进行缩合反应，缩合反应完成后，升温至85～90℃进行脱羧反应，得到所述3
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酮
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4,22
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二烯石胆酸酯；其中，所述化合物A的结构式如式II所示：所述化合物B的结构式如式III所示：所述化合物C的结构式如式IV所示：其中，R为甲基、乙基或丙基；R1、R2、R3分别各自独立为烷基；所述有机碱与所述化合物A的体积质量比≥0.7mL：1g。2.根据权利要求1所述的3
‑
酮
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4,22
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二烯石胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述化合物C为原甲酸三甲酯和/或原甲酸三乙酯。3.根据权利要求1所述的3
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酮
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4,22
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二烯石胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为甲苯、己烷、异己烷、环己烷中的至少一种；和/或，所述惰性气体为氮气、氩气、氦气中的一种。4.根据权利要求1所述的3
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酮
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4,22
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二烯石胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述有机碱为吡啶和/或哌啶。
5.根据权利要求1所述的3
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酮
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4,22
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二烯石胆酸酯的制备方法，其特征在于，所述有机碱可以在缩合反应阶段和脱羧反应阶段分别加入，且缩合反应阶段所述有机碱的体积与所述化合物A的质量之比≥0.4mL:1...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨开智，刘红，甘红星，李斌，龙能吟，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：