一种3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及一种3α、7α

【技术实现步骤摘要】
一种3
α
‑
羟基
‑6α
‑
乙基
‑7‑
酮
‑5β
‑
胆
‑
24
‑
酸的制备方法
[0001]本申请是申请日为2016.08.29，申请号为CN201610753504.X，专利技术名称为一种3α
‑
羟基
‑
6α
‑
乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸的制备方法的分案申请。


[0002]本专利技术属于药物化学领域，涉及一种3α
‑
羟基
‑
6α
‑
乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸的制备方法。

技术介绍

[0003]奥贝胆酸(Obeticholic Acid)，化学名称3α、7α
‑
二羟基
‑
6α
‑
乙基
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸，又称6
‑
乙基鹅去氧胆酸，由美国Intercept制药公司研制成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。
[0004]3α
‑
羟基
‑
6α
‑/>乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸为奥贝胆酸的一种关键中间体，其合成路线中如美国专利US2013/45188A1、中国专利CN104781272A公开的方法，全部采取高压氢化，压强高达0.5MPa
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于选择一种温和的反应条件，为奥贝胆酸合成关键中间体3α
‑
羟基
‑
6α
‑
乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸，本技术方案有效控制了杂质的生成，提高产品收率与纯度。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采取下述技术方案来实现，具体步骤如下：
[0008]a、将(E/Z)
‑
3α羟基
‑6‑
亚乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸溶于碱性水溶液中，在10～45℃钯炭催化下氢化反应；
[0009]b、将反应后的步骤a体系升温至转化温度，即75℃以上，并保温3～8h，降温，滤除钯碳，调节滤液pH至酸性，使产品析出，过滤干燥得3α
‑
羟基
‑
6α
‑
乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸。
[0010]优选地，
[0011]步骤a中氢气压力为常压；氢化反应的温度为25～40℃，进一步的优选为30～35℃；所述的碱性水溶液中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属的可溶性碳酸盐；
[0012]步骤b中转化温度为85～95℃，进一步的优选为90～95℃；调节pH所用酸选自但不限于盐酸、硫酸、磷酸中的一种；步骤b中调节pH为2.5～4.5，优选pH为3～4。
[0013]与现有技术相比，本专利技术通过改进，不需要采用高压即可达到同等效果，同时后处理采取调pH直接析晶方式，，避免了萃取溶剂的使用，得到3α
‑
羟基
‑
6α
‑
乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸，收率可达85％，纯度可达97％。
[0014]本专利技术技术方案操作简便，后处理中避免了溶剂的使用，安全环保，降低了能耗，降低了生产成本，非常适合工业化生产。
具体实施方式
[0015]下面结合具体实施例对本专利技术进行详细阐述。
[0016]实施例1：
[0017]将50g(E/Z)
‑
3α
‑
羟基
‑6‑
亚乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸、300g纯化水、32g的30％(质量分数)的氢氧化钠加入到1000ml三口瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，加入7.0g10％(质量分数)钯炭，真空氢气置换3次后，维持30℃常压氢化，保温反应4h，反应结束，将混合物加热至95℃保温3小时。
[0018]保温结束，降温至35℃，滤除催化剂。用浓磷酸调节滤液pH至3.3，调节完毕，缓慢降温至0℃，搅拌析晶2小时后抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗后抽滤至干，滤饼于45℃下真空干燥，得类白色粉末，即为3α
‑
羟基
‑
6α
‑
乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸，收率88.4％，纯度97.0％。
[0019]实施例2：
[0020]将50g(E/Z)
‑
3α
‑
羟基
‑6‑
亚乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸、300g纯化水、32g30％(质量分数)的氢氧化钠加入到1000ml三口瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，加入7.0g10％(质量分数)钯炭，真空氢气置换3次后，维持33℃常压氢化，保温反应4h，反应结束，将混合物加热至90℃保温4小时。
[0021]保温结束，降温至35℃，滤除催化剂。用浓磷酸调节滤液pH至3.3，调节完毕，缓慢降温至0℃，搅拌析晶2小时后抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗后抽滤至干，滤饼于45℃下真空干燥，得类白色粉末，即为3α
‑
羟基
‑
6α
‑
乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸，收率87.1％，纯度97.2％。
[0022]实施例3：
[0023]将50g(E/Z)
‑
3α
‑
羟基
‑6‑
亚乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸、3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3α、7α
‑
二羟基
‑
6α
‑
乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸的制备方法，其特征在于，步骤如下：1)将(E/Z)
‑
3α羟基
‑6‑
亚乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸溶于碱性水溶液中，在10～45℃钯炭催化下常压氢化反应；2)将反应后的步骤a体系升温至转化温度，即75℃以上，并保温3～4h，降温，滤除钯碳，调节滤液pH至酸性，使产品析出，过滤干燥得3α、7α
‑
二羟基
‑
6α
‑
乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸。2.如权利要求1所述的一种3α、7α
‑
二羟基
‑
6α
‑
乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中氢化反应的温度为25～40℃。3.如权利要求1所述的一种3α、7α
‑
二羟基
‑
6α
‑
乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑
24
‑
酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中氢化反应的温度为30～35℃。4.如权利要求1所述的一种3α、7α
‑
二羟基
‑
6α
‑
乙基
‑7‑
酮
‑
5β
‑
胆
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，史丙月，裴洪凤，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：