使用特定芳香族溶剂制备7-脱氢胆固醇制造技术

本发明专利技术涉及一种通过式(ll)化合物在式(III)溶剂存在下的反应来合成式I7

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用特定芳香族溶剂制备7
‑
脱氢胆固醇


[0001]本专利技术涉及7
‑
脱氢胆固醇或其OH保护形式的合成。

技术介绍

[0002]7‑
脱氢胆固醇是用于合成胆碱酯酶(＝维生素D3)的关键中间体。
[0003]CN101381389中公开了一种合成7
‑
脱氢胆固醇的可能途径，该途径从胆固醇乙酸酯开始，在有机溶剂和碱中使用中间体7
‑
对甲苯磺酰肼胆固醇乙酸酯。现已发现该方法有很大的缺点。

技术实现思路

[0004]在新开发的合成7
‑
脱氢胆固醇的方法中，已经观察到作为副产物形成了一种较高分子化合物。
[0005]人们还发现，这种较高分子化合物在大量存在时会在合成维生素D3的后期阶段在7
‑
脱氢胆固醇的光反应中沉积在光反应器的表面。这当然是非常不利的。然而，在较低的浓度下，情况就不再是这样了。
[0006]现在发现，根据权利要求1的方法令人惊讶地解决了这个问题。形成的新的较高分子化合物的数量明显更少。该方法能够将这种较高分子化合物的量减少到相对于7
‑
脱氢胆固醇在0.00001％至0.7％之间，特别是0.00001％至0.5％之间。
[0007]此外，已经发现，确定了新的较高分子种类并表征了其结构，其是有颜色的，可以作为新的着色剂使用。
[0008]人们还发现，步骤的顺序对本专利技术非常关键。在第一步中，将中间体OH保护的7
‑
对甲苯磺酰腙胆固醇(7
‑
tosylhydrazone cholesterol)的盐(式(II))加入到已经是热的式(III)溶剂中(>60℃)。将这一方法与溶剂和中间体OH
‑
保护的7
‑
对甲苯磺酰腙胆固醇(式(II))的冷的(<50℃，特别是室温)混合物随后加热的方法相比较，我们可以发现，观察到的较高分子化合物的量明显减少，并且可以获得高的转化率和产率。
[0009]本专利技术的其他方面是进一步的独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。
[0010]详细描述
[0011]1.在第一方面，本专利技术涉及一种制备式(I)化合物的方法
[0012][0013]包括如下步骤：
[0014]a)在60℃和溶剂的沸点之间的温度下，将式(II)盐加入到式(III)溶剂中；
[0015][0016][0017]其特征在于
[0018]R'代表羟基保护基；
[0019]R代表H或R'；
[0020]M是碱金属原子，优选Li；
[0021]X代表卤素原子(优选Cl)或C1‑6‑
烷氧基；
[0022]R1代表C1‑6‑
烷基基团；
[0023]n＝0或1或2或3，优选0；
[0024]前提条件是，如果R代表H，则所述方法还包括步骤z)，步骤z)发生在步骤a)之后，
[0025]z)对式(I
‑
A)化合物的受保护羟基进行脱保护以形成所述式(I)化合物。
[0026][0027]为清楚起见，本文中使用的一些术语定义如下。
[0028]在本文中，"C
x
‑
y
‑
烷基"是包含x至y个碳原子的烷基，即，例如，C1‑3‑
烷基是包含1至3个碳原子的烷基。烷基可以是线性的或支链的。例如，
‑
CH(CH3)
‑
CH2‑
CH3被认为是C4‑
烷基。因此，"丙基"可以是"正丙基"或"异丙基"(＝isopropyl)。类似地，"丁基"可以是"正丁基"或"异丁基"或"仲丁基"或"叔丁基"。
[0029]在本文中，"芳基烷基(aralkyl)"是指其中至少一个H被芳基取代的烷基。因此，例如，苄基(＝C6H5‑
CH2‑
)是一个C7‑
芳基烷基。
[0030]在本文中，"烷基芳基"是指其中至少一个芳环的H被烷基取代的芳基。因此，例如，乙基苯基(CH3‑
CH2‑
C6H4‑
)是一个C8‑
烷基芳基。
[0031]如果在本文件中符号或基团的相同标记出现在几个式中，则在一个特定式中对所述基团或符号的定义也适用于包括相同所述标记的其他式。
[0032]R'代表羟基保护基。羟基保护基是保护羟基的基团，该保护基团可以很容易地去除，即，通过现有技术的方法，使相应的化合物重新具有游离醇基。
[0033]羟基保护基R'是由具有H而不是羟基保护基的相应式的化合物与保护剂的化学反应而引入的。
[0034]导致相应的羟基保护基的保护剂以及该反应的化学过程和条件对于本领域的技术人员来说是已知的。例如，如果羟基保护基与分子的其余部分形成酯，则合适的保护剂是例如酸、酸酐或酰基卤化物。
[0035]OH保护基R'特别选自由以下组成的组：
[0036][0037]其中R
11
代表H、C1‑
15
‑
烷基或氟化C1‑
15
‑
烷基或C1‑
15
‑
环烷基或C7‑
15
‑
芳基烷基(aralkyl)或C7‑
10
‑
芳基烷基(arylalkyl)或苯基。
[0038]R
12
代表C1‑
15
‑
亚烷基或C6‑
15
‑
亚烷基。
[0039]并且，其中
[0040]R
13
代表C1‑
15
‑
烷基或亚烷基氧基烷基或聚氧亚烷基(polyoxyalkylene)；
[0041]并且R
14
代表氢或C1‑
15
‑
烷基。
[0042]或者
[0043]R
13
和R
14
共同代表形成5至7元环的C3‑7‑
亚烷基。
[0044]以及其中R
15
代表C1‑
15
‑
烷基，R
16
代表C1‑4‑
烷基，并且m＝0或1或2或3，优选m＝3；
[0045]其中，单点线代表所述取代基与分子的其余部分结合的键。
[0046]如果R'用表示，则相应的化合物是羧酸或二羧酸的酯，它可以通过相应的保护剂与羟基的反应而形成。在这种情况下，保护剂可以是例如相应的羧酸(1)或二羧酸(2)的酸酐或卤化物
[0047][0048]如果相应式的化合物是羧酸或二羧酸的酯，则优选地R'是C1‑7‑
酰基，优选乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，或取代的苯甲酰基。
[004本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式(I)化合物的方法，包括如下步骤：a)在60℃和式(III)溶剂的沸点之间的温度下，将式(II)盐加入到所述溶剂中；其特征在于R'代表羟基保护基；R代表H或R'；M是碱金属原子，优选Li；X代表卤素原子，优选Cl，或C1‑6‑
烷氧基；R1代表C1‑6‑
烷基基团；n＝0或1或2或3，优选0；前提条件是，如果R代表H，所述方法还包括步骤z)，步骤z)发生在步骤a)之后，z)对式(I
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A)化合物的受保护羟基进行脱保护以形成所述式(I)化合物。
2.根据权利要求2的方法，其特征在于，所述式(II)化合物是通过式(IV)化合物和强碱的成盐制备的，所述强碱包括碱金属，特别是碱金属醇酸盐、酰胺、氢化物或复合氢化物，优选NaNH2或LiNH2。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在1至120分钟、优选为10至60分钟的时间内在步骤a)中加入所述式(II)盐。4.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂的温度在60℃和所述溶剂在环境压力下的回流温度之间，优选在80℃和132℃之间。5.根据前述权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：克劳德，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：