胆酸中间体A4及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种胆酸中间体A4及其制备方法。所述胆酸中间体A4的制备方法包括：以甲苯为溶剂，以乙二醇为缩酮反应试剂，以对甲苯磺酸为催化剂，将式A3所示化合物与甲苯、乙二醇和对甲苯磺酸混合后，使体系升温至回流状态进行反应，直至反应完全，得到反应产物，所述反应产物经后处理得到式A4所示化合物。本发明专利技术提供一种反应条件温和的化学合成方法生产胆酸中间体A4，该胆酸中间体A4最终可以用于高效制备胆酸，以解决通过动物内脏提取胆酸带来的病毒传染的风险。毒传染的风险。

【技术实现步骤摘要】
胆酸中间体A4及其制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学
，具体涉及一种胆酸中间体A4及其制备方法。

技术介绍

[0002]胆酸，化学名为Cholic acid，化学式为C
24
H
40
O5，其结构式如下：
[0003][0004]胆汁酸是胆汁中存在的一类胆烷酸的总称，人类胆汁中存在的胆汁酸主要有胆酸(CA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)。
[0005]胆酸可以用于生化研究，是一种医药中间体。CN201710404532.5公开了一种以胆酸为原料合成石胆酸的方法、CN2017102663050.0公开了一种以胆酸为原料合成熊去氧胆酸的方法、CN2016107273812公开了一种以胆酸为原料制备甘氨胆酸多克隆抗体的方法CN2021102688904公开了一种以胆酸为起始原料合成脱氧胆酸的方法，熊去氧胆酸、石胆酸等都是可以作为治疗药物使用，从上可以看出胆酸是重要的医药中间体。
[0006]另外，胆酸钠是利胆药，能够用于治疗胆囊炎、胆汁缺乏、肠道消化不良等症。
[0007]目前市场上胆酸均为动物牛或羊的内脏提取精制而成，不可避免地存在病毒传染风险。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种反应条件温和的化学合成方法生产胆酸中间体A2和胆酸，以解决通过动物内脏提取胆酸带来的病毒传染的风险。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术提供一种胆酸中间体A4，所述胆酸中间体A4的结构式为式A4所示：
[0010]本专利技术还提供一种胆酸中间体A4的制备方法，所述胆酸中间体A4的结构式为式A4所示，以甲苯为溶剂，以乙二醇为缩酮反应试剂，以对甲苯磺酸为催化剂，将式A3所示化合物与甲苯、乙二醇和对甲苯磺酸混合后，使体系升温至回流状态进行反应，直至反应完全，得到反应产物，所述反应产物经后处理得到式A4所示化合物，其中，式A3所示化合物的结构式为：
[0011]式A4所示化合物的结构式为：
[0012]在一种具体的实施方式中，所述缩酮保护反应的时间为20～28h。
[0013]在一种具体的实施方式中，所述式A3所示化合物与催化剂对甲苯磺酸的重量比为1：(0.098～0.018)。
[0014]在一种具体的实施方式中，所述后处理包括依次进行的降温至室温，三乙胺调节pH值至7～8、水析、继续降温至0～10℃、过滤得到滤饼，所述滤饼用甲醇重结晶后，再降温至室温，过滤、干燥。
[0015]本专利技术还提供一种胆酸中间体A4的制备方法，所述胆酸中间体A4的结构式为式A4所示，以乙二醇为缩酮反应试剂，以原甲酸三乙酯为缩酮脱水剂，以对甲苯磺酸为催化剂，使式A3所示化合物在35～80℃下进行缩酮保护反应，直至反应完全，得到式A4所示化合物，其中，式A3所示化合物的结构式为：
[0016]式A4所示化合物的结构式为：
[0017]在一种具体的实施方式中，所述缩酮保护反应的反应时间为5～8h。
[0018]在一种具体的实施方式中，所述缩酮保护反应中的式A3所示化合物与催化剂对甲苯磺酸的质量比为1：(0.098～0.018)
[0019]本专利技术还提供一种胆酸中间体A4，采用上文所述的制备方法得到。
[0020]本专利技术还提供一种胆酸的合成方法，所述胆酸的分子式为式CA所示，其合成路线如下图所示：
[0021][0022]所述合成方法包括以下步骤：
[0023](1)以丙酮或者乙腈为溶剂，使式A4所示胆酸中间体A4与第一氧化剂和第二氧化剂进行氧化反应，得到式A5所示化合物，其中，所述第一氧化剂为氧化铬或者氯铬酸吡啶翁，所述第二氧化剂为N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺；
[0024](2)以甲醇为溶剂，使所述式A5所示化合物在酸的作用下，发生第一水解反应，得
到式A6所示的化合物；
[0025](3)以无水乙醇和吡啶的混合物为溶剂，使式A6所示化合物在催化剂的作用下，与氢气发生氢化还原反应，得到式A7所示化合物，所述催化剂为钯质量含量为8～12％的钯碳；
[0026](4)在特定溶剂中，使式A7所示化合物A7在碱性条件下发生第二水解反应，得到式A8所示化合物A8，所述特定溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或者二氯甲烷和甲醇的混合物或者二氯甲烷和乙醇的混合物；
[0027](5)以四氢呋喃为溶剂，使式A8所示化合物与还原剂三叔丁基氢氧化铝锂发生选择性还原反应，得到式CA所示化合物。
[0028]本专利技术的有益效果至少包括：
[0029]本专利技术使式A3所示化合物通过缩酮保护反应得到胆酸中间体A4，该胆酸中间体A4最终可以用于高效制备胆酸。再本专利技术还包括使胆酸中间体A4依次经氧化反应、第一水解反应、氢化还原反应、第二水解反应、选择性还原反应能够合成得到式CA所示化合物胆酸，提供了一种胆酸的化学合成方法，且具有反应条件温和的优点，且制备胆酸的原料即所述胆酸中间体A4最终来自于一种常见的植物源化合物，本专利技术能够克服现有技术通过动物内脏提取胆酸带来的病毒传染的风险。
具体实施方式
[0030]本专利技术提供一种胆酸中间体A4，所述胆酸中间体A4的结构式为式A4所示：
[0031][0032]本专利技术提供一种胆酸中间体A4的制备方法，所述胆酸中间体A4的结构式为式A4所示，以甲苯为溶剂，以乙二醇为缩酮反应试剂，以对甲苯磺酸为催化剂，将式A3所示化合物与甲苯、乙二醇和对甲苯磺酸混合后，使体系升温至回流状态进行反应，直至反应完全，得到反应产物，所述反应产物经后处理得到式A4所示化合物，其中，式A3所示化合物的结构式为：
[0033]式A4所示化合物的结构式为：
[0034]优选地，所述缩酮保护反应的时间为20～28h。
[0035]优选地，所述式A3所示化合物与催化剂对甲苯磺酸的重量比为1：(0.098～0.018)，更为较佳的为0.015。
[0036]其中，所述式A3所示化合物与所述溶剂甲苯的质量体积为1g：(9～11)ml，较佳地为1：10g/ml；所述式A3所示化合物与所述缩酮反应试剂乙二醇的质量体积为1g：(3～4)ml，较佳地为1：2g/ml。
[0037]优选地，所述包括式A4所示化合物的产物经降温至室温，三乙胺调节pH值至7～8、
水析、继续降温至0～10℃、过滤得到滤饼，所述滤饼用甲醇重结晶后，降温至室温，过滤、干燥得到式A4所示化合物。
[0038]所述缩酮保护反应具体为：将甲苯、乙二醇、甲苯磺酸(PTS)和式A3所示化合物混合后，将体系升温至回流状态反应20～28h，TLC检测反应至完全。降温到室温，加入少量三乙胺调节PH＝7
‑
8，水洗，收集有机相，将甲苯层减压浓缩至粘稠状态，加入石油醚进行置换，降温至0～10℃，过滤，干燥得到式A4所示化合物。
[0039]优选地，所述胆酸中间体A4的制备方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胆酸中间体A4，其特征在于，所述胆酸中间体A4的结构式为式A4所示：2.一种胆酸中间体A4的制备方法，所述胆酸中间体A4的结构式为式A4所示，其特征在于，以甲苯为溶剂，以乙二醇为缩酮反应试剂，以对甲苯磺酸为催化剂，将式A3所示化合物与甲苯、乙二醇和对甲苯磺酸混合后，使体系升温至回流状态进行反应，直至反应完全，得到反应产物，所述反应产物经后处理得到式A4所示化合物，其中，式A3所示化合物的结构式为：式A4所示化合物的结构式为：3.根据权利要求2所述的胆酸中间体A4的制备方法，其特征在于，所述缩酮保护反应的时间为20～28h。4.根据权利要求2所述的胆酸中间体A4的制备方法，其特征在于，所述式A3所示化合物与催化剂对甲苯磺酸的重量比为1：(0.098～0.018)。5.根据权利要求2所述的胆酸中间体A4的制备方法，其特征于，所述后处理包括依次进行的降温至室温，三乙胺调节pH值至7～8、水析、继续降温至0～10℃、过滤得到滤饼，所述滤饼用甲醇重结晶后，再降温至室温，过滤、干燥。6.一种胆酸中间体A4的制备方法，所述胆酸中间体A4的结构式为式A4所示，其特征在于，以乙二醇为缩酮反应试剂，以原甲酸三乙酯为缩酮脱水剂，以对甲苯磺酸为催化剂，使式A3所示化合物在35～80℃下进行缩酮保护反应，直至反应完全，得到式A4所示化合物，其中，式A3所示化合物的结构式为：式A4所示化合物的结构式为：7.根据权利要求6所述的胆酸中间...

【专利技术属性】
技术研发人员：李斌，刘红，黎成杰，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：