胆酸的合成方法技术

本发明专利技术提供一种胆酸的合成方法。该方法包括以下步骤：将式SM所示化合物进行第一氧化反应得到式A1所示化合物；将式A1所示化合物进行消除反应得到式A2所示化合物；将式A2所示化合物进行wittig反应得到式A3所示化合物；将式A3所示化合物进行缩酮保护反应得到式A4所示化合物；将式A4所示化合物进行第二氧化反应得到式A5所示化合物；将式A5所示化合物进行第一水解反应得到式A6所示化合物；将式A6所示化合物进行氢化还原反应得到式A7所示化合物；将式A7所示化合物进行第二水解反应得到式A8所示化合物；将式A8所示化合物进行选择性还原反应得到胆酸。本发明专利技术提供一种合成胆酸的方法以解决动物内脏提取胆酸带来的病毒传染的风险，且具有反应条件温和的优点。有反应条件温和的优点。

【技术实现步骤摘要】
胆酸的合成方法


[0001]本专利技术属于制药
，具体涉及一种胆酸的合成方法。

技术介绍

[0002]胆酸，化学名为Cholic acid，化学式为C
24
H
40
O5，其结构式如下：
[0003][0004]胆汁酸是胆汁中存在的一类胆烷酸的总称，人类胆汁中存在的胆汁酸主要有胆酸 (CA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)。
[0005]胆酸可以用于生化研究，是一种医药中间体。CN201710404532.5公开了一种以胆酸为原料合成石胆酸的方法、CN2017102663050.0公开了一种以胆酸为原料合成熊去氧胆酸的方法、CN2016107273812公开了一种以胆酸为原料制备甘氨胆酸多克隆抗体的方法 CN2021102688904公开了一种以胆酸为起始原料合成脱氧胆酸的方法，熊去氧胆酸、石胆酸等都是可以作为治疗药物使用，从上可以看出胆酸是重要的医药中间体。
[0006]另外，胆酸钠是利胆药，能够用于治疗胆囊炎、胆汁缺乏、肠道消化不良等症。
[0007]目前市场上胆酸均为动物牛或羊的内脏提取精制而成，不可避免地存在病毒传染风险。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种反应条件温和的化学合成方法生产胆酸，以解决通过动物内脏提取胆酸带来的病毒传染的风险。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术提供一种胆酸的合成方法，所述胆酸的结构式为式CA所示，所述合成方法包括以下步骤：/>[0010](1)将式SM所示化合物进行第一氧化反应得到式A1所示化合物；
[0011](2)将所述式A1所示化合物进行消除反应得到式A2所示化合物；
[0012](3)将所述式A2所示化合物进行Wittig或者Wittig
‑
Horner反应得到式A3所示化合物；
[0013](4)将所述式A3所示化合物进行缩酮保护反应得到式A4所示化合物；
[0014](5)将所述式A4所示化合物进行第二氧化反应得到式A5所示化合物；
[0015](6)将所述式A5所示化合物进行第一水解反应得到式A6所示化合物；
[0016](7)将所述式A6所示化合物进行氢化还原反应得到式A7所示化合物；
[0017](8)将所述式A7所示化合物进行第二水解反应得到式A8所示化合物；
[0018](9)将所述式A8所示化合物进行选择性还原反应得到胆酸；
[0019]上述九步反应在的完整反应式如下：
[0020][0021]在一种具体的实施方式中，步骤(1)中，所述第一氧化反应是在溶剂二氯甲烷中，使所述式SM所示化合物与氧化剂TEMPO和8％次氯酸钠在室温下进行反应，或者，所述第一氧化反应在溶剂丙酮中，使所述式SM所示化合物与氧化剂琼斯试剂在0～10℃下进行反应。
[0022]在一种具体的实施方式中，步骤(2)中，所述消除反应是在溶剂水中，使所述A1 所示化合物与浓硫酸和冰醋酸在20～50℃下进行反应；或者所述消除反应是在溶剂二氯甲烷或者三氯甲烷中，使所述式A1所示化合物与醋酸酐和浓硫酸在30～40℃下反应。
[0023]在一种具体的实施方式中，步骤(3)中，所述Wittig反应是在溶剂甲苯或四氢呋喃中，使式A2所示化合物和Wittig试剂乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦混合得到反应物体系，使所述反应物体系升温至回流状态进行反应；或者所述Wittig
‑
Horner反应是在溶剂四氢呋喃中，使式A2所示化合物与碱和膦酰基乙酸三乙酯在20～66℃下进行反应，其中，所述碱为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾中的一种。
[0024]在一种具体的实施方式中，步骤(4)中，所述缩酮保护反应是在溶剂甲苯中，使式 A3所示化合物与缩酮反应试剂乙二醇和催化剂对甲苯磺酸混合后，使体系升温至回流状态进行反应；或者所述缩酮保护反应是使A3所示化合物与缩酮反应试剂乙二醇、缩酮脱水剂原甲酸三乙酯和催化剂对甲苯磺酸在35～80℃下进行反应。
[0025]在一种具体的实施方式中，步骤(5)中，所述第二氧化反应是在溶剂以丙酮或者乙腈中，使式A4所示化合物与氧化剂氧化铬和N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺的混合物或者氧化剂铬酸吡啶翁和N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺的混合物在20～35℃下进行氧化反应。
[0026]在一种具体的实施方式中，步骤(6)中，所述第一水解反应是在溶剂甲醇中，使式 A5所示化合物在酸性条件下在20～65℃下进行反应，其中，所述第一水解反应采用的酸为盐酸或者硫酸。
[0027]在一种具体的实施方式中，步骤(7)中，所述氢化还原反应是在溶剂无水乙醇和吡啶的混合物中，以钯质量含量为8～12％的钯碳为催化剂，使式A6所示化合物与氢气在预设条件下进行反应，其中，所述预设条件包括：氢化还原反应压力为0.4～0.45MPa，反应温度为30～35℃。
[0028]在一种具体的实施方式中，步骤(8)中，所述第二水解反应是在特定溶剂中，使式 A7所示化合物的侧链在碱性条件下在40～60℃下进行反应，其中，所述特定溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或者二氯甲烷和甲醇的混合物或者二氯甲烷和乙醇的混合物，所述第二水解反应采用的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾。
[0029]在一种具体的实施方式中，步骤(9)中所述选择性还原反应是在溶剂四氢呋喃中，使式A8所示化合物与还原剂三叔丁氧基氢化铝锂在20～25℃下进行反应。
[0030]本专利技术的有益效果至少包括：
[0031]本专利技术使式SM所示化合物依次通过第一氧化反应、消除反应、wittig反应、缩酮保
护反应、第二氧化反应、第一水解反应、氢化还原反应、第二水解反应、选择性还原反应得到式CA所示化合物胆酸，提供了一种以植物源发酵产物式SM所示化合物为原料合成胆酸的化学合成方法，且具有反应条件温和的优点，能够克服现有技术通过动物内脏提取胆酸带来的病毒传染的风险。
具体实施方式
[0032]一种胆酸的合成方法，所述胆酸的结构式为式CA所示，所述合成方法包括以下步骤：
[0033](1)将式SM所示化合物进行第一氧化反应得到式A1所示化合物；
[0034](2)将所述式A1所示化合物进行消除反应得到式A2所示化合物；
[0035](3)将所述式A2所示化合物进行wittig反应或者Wittig
‑
Horner反应得到式A3所示化合物；
[0036](4)将所述式A3所示化合物进行缩酮保护反应得到式A4所示化合物；
[0037](5)将所述式A4所示化合物进行第二氧化反应得到式A5所示化合物；
[0038](6)将所述式A5所示化合物进行第一水解反应得到式A6所示化合物；
[0039](7)将所述式A6所示化合物进行氢化还原反应得到式A7所示化合物；<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胆酸的合成方法，所述胆酸的结构式为式CA所示，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：(1)将式SM所示化合物进行第一氧化反应得到式A1所示化合物；(2)将所述式A1所示化合物进行消除反应得到式A2所示化合物；(3)将所述式A2所示化合物进行wittig或者Wittig
‑
Horner反应得到式A3所示化合物；(4)将所述式A3所示化合物进行缩酮保护反应得到式A4所示化合物；(5)将所述式A4所示化合物进行第二氧化反应得到式A5所示化合物；(6)将所述式A5所示化合物进行第一水解反应得到式A6所示化合物；(7)将所述式A6所示化合物进行氢化还原反应得到式A7所示化合物；(8)将所述式A7所示化合物进行第二水解反应得到式A8所示化合物；(9)将所述式A8所示化合物进行选择性还原反应得到胆酸；上述九步反应的完整反应式如下：2.根据权利要求1所述的胆酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一氧化反应是在溶剂二氯甲烷中，使所述式SM所示化合物与氧化剂TEMPO和8％次氯酸钠在室温下进行反应，或者，所述第一氧化反应在溶剂丙酮中，使所述式SM所示化合物与氧化剂琼斯试剂在0～10℃下进行反应。3.根据权利要求1所述的胆酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述消除反应是在溶剂水中，使所述A1所示化合物与浓硫酸和冰醋酸在20～50℃下进行反应；或者所述消除反应是在溶剂二氯甲烷或者三氯甲烷中，使所述式A1所示化合物与醋酸酐和浓硫酸在30～40℃下反应。4.根据权利要求1所述的胆酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述Wittig反应是在溶剂甲苯或四氢呋喃中，使式A2所示化合物和Wittig试剂乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦混合得到反应物体系，使所述反应物体系升温至回流状态进行反应；或者所述Wittig
‑
Horner反应是在溶剂四氢呋喃中，使式A2所示化合物与碱和膦酰基乙酸三乙酯在20～66℃下进行反应，其中，所述碱为氢化钠、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李斌，刘红，王平，黎成杰，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：