制造包含雷帕霉素衍生物的可植入医疗器械的方法技术

本发明专利技术涉及制造包含氧敏感性雷帕霉素衍生物的可植入医疗器械的方法，该氧敏感性雷帕霉素衍生物在制造过程中通过添加抗氧化剂而得到保护，其中在该处理开始时添加的抗氧化剂的量是使得当器械被完全制造、灭菌和包装后，抗氧化剂的量已被减少到最小量，优选为不可检测的量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 领域 本专利技术涉及一种制造包括包含雷帕霉素（rapamycin)衍生物药物的药物储藏层 的可植入医疗器械的方法，其中所述方法中的步骤使药物暴露于苛刻的加工条件的情况最 小化，消除了对将药物分离为干固体的需要，以及减轻由这类药物的普遍氧敏感性而引起 的药物的变质，这类药物的普遍氧敏感性是由于在其大环结构中存在共辄三烯而引起的。 背景 直到二十世纪80年代中期，用于冠状动脉粥样硬化（即冠状动脉狭窄）的可接受 的治疗是冠状动脉搭桥手术。虽然侵入性操作是相当有效的并已发展为具有相对高的安全 性程度，搭桥手术仍然涉及潜在的严重并发症并通常导致延长的恢复期。 随着1977年经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA)的出现，情况发生巨大变化。使用 最初开发用于心脏探查的导管技术，使可膨胀球囊展开以使动脉中的闭塞区域重新开放。 该操作是相对非侵入性的，与搭桥手术相比花费的时间短并且恢复时间也是极短的。然而， PTCA有其自身的问题，包括血管痉挛、拉伸的动脉壁的弹性回缩和再狭窄（治疗过的动脉 由于操作附近的新生内膜增生而引起的再堵塞），其中任何一种都能够使已经完成的工作 变为徒劳。 接下来的改进是二十世纪80年代中期发展的使用支架以保持已使用PTCA重新建 立的管腔直径。对所有意图和目的而言，这杜绝了血管痉挛和弹性回缩，但没有解决再狭窄 的问题。也就是说，在引入支架之前，接受PTCA的患者约30%至50%发生再狭窄。支架植 入术使其减少至约15至30%，这是显著的改进，但仍比期望值多。 在2003年引入药物洗脱支架（DES)。最初与DES -起使用的药物是细胞生长抑 制化合物，即，遏制促进再狭窄的细胞的增殖的化合物。使用DES，再狭窄的发生率降低至 约5%至7%，一个相对可接受的数字。然而，使用DES产生又一并发症晚期支架血栓形成， 即在将支架置于适当的位置后的某个时间形成血液凝块。据推测，血液凝块的形成很可能 是由于延迟的愈合，其是使用细胞生长抑制药物的一种副作用。因此，寻找其它类型的药物 以减少晚期支架血栓形成的发生率以及与使用细胞生长抑制剂有关的其它并发症。在抗增 殖家族化合物、特别是雷帕霉素和其衍生物中发现一种有希望的解决方案，其显示令人惊 讶的有效性。广泛研究了包含雷帕霉素家族化合物成员的DES，并且有几个已成为商业产 品。然而发现，至少部分是由于在雷帕霉素和其药学活性衍生物中存在3个共辄双键的事 实，整个雷帕霉素衍生物药物家族对于氧化和自由基诱导的降解是敏感的。也就是说，含有 大环三烯的DES中的氧及其周围的氧促进自由基物质的形成，其反过来又引发了三烯部分 的自动氧化。对于该化合物的这种负面性质的反应对于本领域技术人员是显而易见的：通 过包括与药物一起的药学上可接受的抗氧化剂来保护雷帕霉素衍生物，所述药物在合成和 纯化时以及在DES上的含有雷帕霉素衍生物的药物储藏层中均作为分离的固体。 问题是许多抗氧化剂包括适合用于DES的那些对于患者不是特别有益于健康 的。这与一旦制造出来并在避光的基本上无氧的气氛中包装后，雷帕霉素衍生物药物实际 上是相当稳定的事实一起表明，除了一般减少药物暴露于苛刻的加工条件外，使抗氧化剂 在制造含有雷帕霉素衍生物的DES期间存在，但是一旦将DES安装在载体介质（carrier vehicle)上，灭菌，并包装在不透光的惰性气氛容器中，或者一旦已将DES植入患者体内 时，剩余尽可能少量的抗氧化剂是有益的。本专利技术提供了实现这一目标的一种方法。 概述 因此，本专利技术的一个方面涉及一种制造包含雷帕霉素衍生物药物的可植入医疗器 械的方法，该方法包括： 合成雷帕霉素衍生物药物； 使用一种技术纯化雷帕霉素衍生物药物，所述技术得到溶解在溶剂中的基本上纯 的雷帕霉素衍生物药物，其中： 在纯化技术中使用的溶剂适合用于制备包含雷帕霉素衍生物药物的涂层组合 物； 测定雷帕霉素衍生物在溶剂中的重量百分比； 调节溶剂的量，使得雷帕霉素衍生物药物在溶剂中的重量百分比是在待施加至可 植入医疗器械的涂层组合物中所期望的重量百分比； 基于雷帕霉素衍生物药物的重量，添加期望重量百分比的药学上可接受的抗氧化 稳定剂，以形成涂层组合物；以及 将涂层组合物设置在可植入医疗器械上以形成药物储藏层。 在本专利技术的一个方面，本文的方法还包括在将组合物设置在可植入医疗器械上之 前向涂层组合物添加基质聚合物。 在本专利技术的一个方面，本文的方法还包括干燥药物储藏层。 在本专利技术的一个方面，本文的方法还包括将可植入医疗器械安装在载体介质上。 在本专利技术的一个方面，载体介质是导管。 在本专利技术的一个方面，对安装有可植入器械的载体介质进行灭菌。 在本专利技术的一个方面，灭菌包括环氧乙烷灭菌、电子束灭菌或伽玛（gamma)灭菌。 在本专利技术的一个方面，将经过灭菌的递送器械/可植入器械包装在惰性气氛下的 不透光容器中。 在本专利技术的一个方面，合成的雷帕霉素药物选自40-0-取代的雷帕霉素、依维莫 司（everolimus)、替西罗莫司（temsirolimus)、deforolimus、地磷莫司（ridaforolimus)、 merilimus、比欧莫司（biolimus)、乌米莫司（umirolimus)和16-戊-2-炔基氧 基-32 (S)-二氢雷帕霉素。在本专利技术的一个方面，合成的雷帕霉素药物选自佐他莫司（zotarol imus)、 ABT-578、16-〇-取代的雷帕霉素、novolimus 或 myolimuso 在本专利技术的一个方面，抗氧化稳定剂选自丁基化苯酚、丁基化羟基甲苯（BHT)、丁 基化羟基苯甲醚、叔丁基氢醌、醌、没食子酸烷基酯、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子 酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、白藜芦醇、半胱氨酸、n-乙酰基半胱氨酸、布 西拉明（bucillamine)、谷胱甘肽、7-轻乙基芦丁、卡维地洛（carvedilol)、维生素C、抗坏 血酸棕榈酸酯、富马酸、生育酚、a -生育酚、a -生育酚乙酸酯、生育三烯酚、维生素E、番茄 红素、类黄酮、类胡萝卜素、胡萝卜素，以及其组合。 在本专利技术的一个方面，抗氧化稳定剂是BHT。 在本专利技术的一个方面，纯化合成的雷帕霉素衍生物药物选自洗脱（柱）色谱法、高 效液相色谱法、高效反流色谱法、平面色谱法、超临界流体色谱法、液液萃取和液固萃取。 在本专利技术的一个方面，在纯化过程中涉及的也适合作为涂层组合物的溶剂的溶剂 选自甲醇、乙醇、丙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、乙酸甲酯、乙酸 乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、丙酮、甲基乙基酮（MEK)、环戊酮、环己酮、二乙醚、 二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜，以及其组 合。 在本专利技术的一个方面，调节溶剂的量以得到所选择的雷帕霉素衍生物药物在溶剂 中的重量/重量百分比包括除去溶剂或向涂层组合物添加溶剂。 在本专利技术的一个方面，聚合物选自聚酯、聚（L-丙交酯）、聚（D-丙交酯）、聚 (D，L_丙交酯）、聚（内消旋丙交酯）、聚（L-丙交酯-共-乙交酯）、聚（D-丙交酯-共-乙 交酯）、聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）、聚（内消旋丙交酯-共-乙交酯）、聚（己内酯）、 聚（L-丙交本文档来自技高网...

【技术保护点】
制造包含雷帕霉素衍生物药物的可植入医疗器械的方法，所述方法包括：合成雷帕霉素衍生物药物；使用一种技术纯化所述雷帕霉素衍生物药物，所述技术得到溶解于溶剂中的基本上纯的雷帕霉素衍生物药物，其中：在所述纯化技术中使用的溶剂适合于制备包含所述雷帕霉素衍生物药物的涂层组合物；测定雷帕霉素衍生物在所述溶剂中的重量百分比；调节所述溶剂的量使得雷帕霉素衍生物药物在所述溶剂中的重量百分比是在待施加至可植入医疗器械的涂层组合物中所期望的重量百分比；基于雷帕霉素衍生物药物的重量，添加期望重量百分比的药学上可接受的抗氧化稳定剂以形成涂层组合物；以及将所述涂层组合物设置在所述可植入医疗器械上以形成药物储藏层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·D·帕塞蒂，J·福克斯，
申请(专利权)人：雅培心血管系统公司，
类型：发明
国别省市：美国;US