包含穗霉素衍生物的组合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及包含穗霉素衍生物的组合物、制备这样的组合物的方法、和它们在治疗和/或预防疼痛（包括神经性疼痛）中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 专利
本专利技术涉及包含穗霉素（spicamycin)衍生物的组合物、制备这样的组合物的方 法、和它们的用途。 专利技术背景 神经性疼痛是由神经损伤引起的慢性疼痛，其特征在于对无害刺激及有害刺激的异常 超敏反应，并且常常在最初引起疼痛的组织损伤和炎症已经愈合后仍持续。全球1100万 患者罹患神经性疼痛（Olsen,顆紙 J/7C. (2002))〇 在临床上，神经性疼痛难以控制，对标准镇痛治疗没有应答，而且常常随时间流逝而恶化 (Amer^ Acta Anaesthesiol. Scand 29:32 (1985) ；Cherny^X^ Neurology 44:857 (1994))〇 本专利技术提供了使用穗霉素衍生物治疗或预防疼痛(包括神经性疼痛）的改进的组 合物和方法。
技术实现思路
本专利技术提供了组合物，其包含与以下试剂联合配制的穗霉素衍生物：溶解所述穗 霉素衍生物的第一种生物相容的有机溶剂，可与所述第一种生物相容的有机溶剂混溶且溶 解所述穗霉素衍生物的第二种生物相容的有机溶剂，和表面活性剂。本专利技术的组合物不具 有以前制剂的缺点。这是由于提供了增强的穗霉素衍生物的溶解度，改善了制造、制备和施 用的容易性，并降低了最终制剂中的不希望的赋形剂的水平。 本专利技术也提供了制备包含穗霉素衍生物的浓缩溶液的方法、制备包含穗霉素衍生 物的静脉内溶液的方法、以及治疗或预防对象中的疼痛或神经中毒的方法，所述方法包括： 给有此需要的对象施用预防或治疗有效量的本专利技术的包含穗霉素衍生物的组合物。 因此，在一个实施方案中，本专利技术提供了一种组合物，其包含式II的穗霉素衍生 物或其药学上可接受的盐、前药或光学异构体，其中&和1? 2彼此不同且代表H或0Η，且R代 表被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基或环烷基。所述组合物进一步包含：溶解所述穗 霉素衍生物的第一种生物相容的有机溶剂，可与所述第一种生物相容的有机溶剂混溶且溶 解所述穗霉素衍生物的第二种生物相容的有机溶剂，和表面活性剂。该实施方案的组合物 是溶解在有机溶剂中的穗霉素衍生物，以形成基本上不含有微粒且基本上不含有单乙醇胺 的液体。该实施方案的组合物可以进一步包含水性的静脉内液体或稀释剂。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了制备本专利技术的包含穗霉素衍生物的浓缩溶液 的方法。所述方法包括下述步骤：使穗霉素衍生物与溶解所述穗霉素衍生物的第一种生物 相容的有机溶剂和表面活性剂接触以形成第一种组合物。然后使所述第一种组合物与第二 种生物相容的有机溶剂(其可与所述第一种生物相容的有机溶剂混溶）接触以形成基本上 不含有微粒且基本上不含有单乙醇胺的浓缩溶液。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了制备本专利技术的包含穗霉素衍生物的静脉内溶 液的方法。所述方法包括下述步骤：使通过上述方法生产的浓缩溶液与静脉内输注液体或 稀释剂接触，其中得到的静脉内溶液基本上不含有微粒。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了治疗或预防对象的疼痛的方法，所述方法包 括：给有此需要的对象施用预防或治疗有效量的本专利技术的包含穗霉素衍生物的组合物。在 一个这样的实施方案中，所述疼痛是神经性疼痛。在其它实施方案中，本专利技术的组合物可以 用在治疗或预防对象的神经中毒的方法中。 在本文的附图中和在下面阐述的说明书中更详细地解释了本专利技术。 附图的简要说明 图1显示了生产本专利技术的组合物的制造工艺程序框图，其中所述表面活性剂是Lutrol F68〇 图2显示了生产本专利技术的组合物的制造工艺程序框图，其中所述表面活性剂是聚 山梨酯80。 专利技术的详细描述 本专利技术可以以不同的形式体现，并且不应解释为限于本文中阐述的实施方案。相反，提 供这些实施方案是为了使本公开内容彻底和完整，并向本领域技术人员充分传达本专利技术的 范围。例如，关于一个实施方案解释的特征可以并入其它实施方案中，关于一个特定实施方 案解释的特征可以从该实施方案中删除。另外，本领域技术人员考虑到本专利技术的公开内容 会明白在本文中提出的实施方案的众多变化和补充，其不偏离本专利技术。 除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本专利技术所属领域的普通 技术人员所通常理解的相同含义。在本文专利技术描述中使用的术语仅用于描述特定实施方案 的目的，无意限制本专利技术。 所有出版物、专利申请、专利和在本文中提及的其它参考文献都通过引用整体并 入本文。 本文使用的"一个"、"一种"或"所述"可以指一个/种或超过一个/种。例如，"一 个"细胞可以指单个细胞或多个细胞。 并且，本文使用的"和/或"表示并包括一个或多个有关所列项目的任何和所有可 能的组合，以及当以替代（"或"）方式解释时组合的缺少。 此外，本文使用的术语"约"当指可测量的值（诸如本专利技术的化合物或试剂的量、 剂量、时间、温度等）时，意在包括指定量的±20%、± 10%、±5%、± 1%、±0. 5%或甚至±0. 1% 的变化。 术语"基本上由……组成"（及语法变体）在用于本专利技术的组合物时，是指该组合 物可以含有其它组分，只要所述其它组分不会实质性地改变该组合物即可。 术语"实质性地改变"当用于组合物时，是指与由所列举的组分组成的组合物的有 效性相比，该组合物的治疗有效性提高或降低至少约20%或更多。 本文使用的术语"治疗有效量"、"预防有效量"或"有效量"表示这样的本专利技术的组 合物的量：其为罹患障碍、疾病或病症的对象提供调节作用，所述调节作用例如可以是有益 效果，包括改善对象的状况（例如在一种或多种症状中）、延迟或减缓状况的进程、预防或 延迟障碍的发作、和/或改变临床参数、疾病或病症等，正如本领域众所周知的一样。例如， 治疗有效量或有效量可以指使对象的状况改善至少5%(例如，至少10%、至少15%、至少20%、 至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至 少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%)的组合物、化合物或 试剂的量。 "治疗（Treat或treating或treatment) "表示为罹患障碍、疾病或病症的对象提 供调节作用的任何类型的功能，所述调节作用例如可以是有益效果，包括改善对象的状况 (例如在一种或多种症状中）、延迟或减缓状况的进程和/或改变临床参数、疾病或病症等， 正如本领域众所周知的一样。 "预防（Prevent或preventing或prevention) "表示预防或延迟障碍的发作，和/ 或与在没有本专利技术的方法存在下将发生的疼痛水平相比，对象的疼痛水平的降低。预防可 以是彻底的，例如对象的疼痛完全不存在。预防也可以是部分的，使得对象的疼痛发生率低 于无本专利技术时将发生的疼痛发生率。 评价疼痛或疼痛缓解的方法是本领域已知的（例如患者对疼痛的主观评价），并 可获得标准的疼痛动物模型，例如疼痛的Randall Selitto或Bennet Xie大鼠模型；实验 性地产生的节段脊神经损伤或慢性压迫性神经损伤（参见，海%//，Kim#U , /?//? 50:355 (1992); Bennett 藥Λ, /^34 33:87 (1988)和美国专利公开 2004/0038927);也参见， Abdi#U,也M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含：a)式II的穗霉素衍生物：其中R1和R2彼此不同且代表H或OH，且R代表被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基或环烷基；b)第一种生物相容的有机溶剂，其溶解所述穗霉素衍生物；c)第二种生物相容的有机溶剂，其可与所述第一种生物相容的有机溶剂混溶并溶解所述穗霉素衍生物；和d)表面活性剂，其可溶于所述第一种生物相容的有机溶剂和所述第二种生物相容的有机溶剂的混合物中；其中所述组合物基本上不含有单乙醇胺。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MK德尔梅迪科，M拉多姆斯基，L杰特，
申请(专利权)人：达拉生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US