本发明专利技术公开了一种阿奇霉素的制备方法，其包括如下步骤：在酸性水溶液中，硼氢化钾的作用下，将如式ＩＩ所示的红霉素Ａ６，９－亚胺醚进行还原反应，之后进行甲基化反应，再在水与卤代烷烃的混和溶剂中进行水解反应，即制得如式Ｉ所示的阿奇霉素；该方法的还原剂用量适中且收率高，显著降低制备阿奇霉素的成本。本发明专利技术还涉及一种红霉素Ａ６，９－亚胺醚以及红霉素Ａ９－肟的制备方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及到。
技术介绍
阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，抗菌谱广，对多种微生物(比如嗜血杆菌、链 球菌、支原体、金黄色葡萄球菌、鸟型结核杆菌等)都有抗菌效果。文献报道的阿奇霉素的 制备方法通常是以红霉素A为原料经半合成得到，主要包括以下步骤红霉素A与盐酸羟胺 反应转化为红霉素A9-肟；红霉素A9-肟经贝克曼重排转化为红霉素A6，9-亚胺醚；红霉素 A6， 9-亚胺醚还原为9-脱氧-9a-氮杂_9a_顺式红霉素A，再进一步经甲基化、水解得到阿 奇霉素。 W094/26758报道了红霉素A9-肟的制备方法，通过红霉素A在甲醇中与盐酸羟胺 作用生成红霉素A9-肟，该反应收率可以达到95 % 。但原料红霉素A不稳定，储存和运输都 不方便。W02007029266以硫氢酸红霉素A为原料进行合成，但在反应前需先进行游离得到 红霉素A，再进行肟化反应，操作繁琐。CN101077882也以硫氰酸红霉素A为原料，但其使用 氨水作为中和盐酸羟胺的碱，导致收率偏低。 红霉素A9-月亏的Beckmann重排反应可在催化剂对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯的作用 下进行，得到红霉素A6， 9-亚胺醚。W000/27856报道了红霉素A9-肟在对甲苯磺酰氯催化 下的Beckma皿重排，反应在二氯甲烷和水的混合物中进行，收率92% 。该方法通常得到两 个异构体，此两个异构体在还原后都能得到同一产物。但其中一个异构体可以经硼氢化钾 还原，而另一个异构体不能经硼氢化钾还原，因而在下一步还原反应中只能采用加氢还原， 导致成本增加。 红霉素A6， 9-亚胺醚还原为二氢高红霉素，即9-脱氧_9a-氮杂_9a_顺式红霉素 A主要有两种方法通过在甲醇中用硼氢化钠还原；或者用贵金属催化剂在酸性条件下进 行催化氢化。文献(J. Chme. Soc. Perkin Trans. 1， 1986， 1881)和US4328334报道了在甲醇 中用硼氢化钠还原红霉素A6，9-亚胺醚。该方法硼氢化钠的用量大，通常是红霉素A的摩 尔当量的六倍以上，而且收率不超过70%。 文献Tetrahedron lett. 1994， 35， 3025和W0199426758报道了用钼/碳，铑/碳 为催化剂在3到10个大气压下以乙酸-水，乙酸-甲醇或者甲醇为溶剂还原将红霉素A6， 9-亚胺醚还原为9-脱氧-9a-氮杂-9a-顺式红霉素A的过程。W02007029266A2特别报道 了在较低温度较低压力下通过50%的铂/碳为催化剂4小时反应，将红霉素A6，9-亚胺醚 还原为9-脱氧-9a-氮杂-9a-顺式红霉素A的过程，其收率很高为90%，但其用到贵金属 成本很高。 二氢高红霉素(9-脱氧_9a-氮杂_9a_顺式红霉素A)还原甲基化得到阿奇霉素。 这个过程在US4517359和J. Chem. Res. 1998,32中都有报道。这些报道包括用甲醛和乙酸， 甲醛和甲酸在四氯化碳或氯仿中进行最基本的Escheweiler-Clarke反应。 上述方法存在收率不高、还原要用贵金属做催化剂，或者还原剂硼氢化钠用量太5多导致成本过高，从而使阿奇霉素价格昂贵，普通患者难以承受。因此，亟待开发一种还原 反应使用常规催化剂、产率较高的阿奇霉素的制备方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有技术制备阿奇霉素存在收率不高、还原要用贵 金属做催化剂，或者还原剂硼氢化钠用量太多导致成本过高，从而使阿奇霉素价格昂贵的 缺陷，提供了。该方法的还原剂用量适中 且收率高，显著降低制备阿奇霉素的成本。 本专利技术的阿奇霉素的制备方法，其包括如下步骤在酸性水溶液中，硼氢化钾的作 用下，将如式II所示的红霉素A6， 9-亚胺醚进行还原反应，之后进行甲基化反应，再在水与卤代烷烃的混和溶剂中进行水解反应，即制得如式I所示的阿奇霉素。 ， H;C、恥、、II ， I 其中，所述的还原反应的方法和条件特别优选如下所述的酸性水溶液的pH值较 佳的为1 6 ;所述的酸性水溶液使用的酸为本领域常规使用的无机酸和/或有机酸，所述 的无机酸较佳的为硫酸和/或盐酸，所述的有机酸较佳的为甲磺酸和/或对甲苯磺酸；所述 的硼氢化钾的用量较佳的为红霉素A6，9-亚胺醚质量的5% 20% ;所述的酸性水溶液溶 剂的用量以反应物质量与溶剂体积的比值计，较佳的为1 : 2 1 : IO;所述的还原反应 的温度较佳的为1°C 2(TC，更佳的为l(TC ;所述的还原反应的时间较佳的以检测反应完 全为止，一般为4 10小时，更佳的为6小时。所述的还原反应，专利技术人经过大量实验改善 反应条件，最终通过在酸性水溶液进行反应，并与还原剂硼氢化钾的配合使用使得本步骤 涉及的还原剂用量显著减少，同时产率得到较大提高。 其中，所述的甲基化反应的方法和条件为本领域常规的方法和条件，本专利技术特别 优选下述方法和条件所述的甲基化反应的方法为通过甲酸甲醛法进行甲基化反应。其 中，所述的甲基化反应的溶剂较佳的为卤代烷烃，所述的卤代烷烃较佳的为三氯甲烷、二氯 甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或多种；所述的甲基化反应的溶剂的用量较佳的为主原料 质量的6倍左右；所述的甲基化反应中的甲酸与甲醛用量摩尔比较佳的为1 : 1 1 : 3;所述的甲基化反应中的甲酸与加入红霉素A6，9-亚胺醚的用量摩尔比较佳的为1 : l 3 : 1 ;所述的甲基化反应的温度较佳的为40°C 70°C ，更佳的为45 65°C ;所述的甲基 化反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为12 30小时，更佳的为16 18小时。 其中，所述的水解反应本专利技术特别优选下述方法和条件所述的水解反应的溶剂6为卤代烷烃和水的混合物，所述的卤代烷烃较佳的为三氯甲烷、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或多种，所述的卤代烷烃与水的体积比较佳的为i : i i : 5;所述的水解反应的溶剂的用量较佳的为主原料质量的5 10倍；所述的水解反应的pH值范围较佳的为1 3 ;所述的水解反应调节使用的酸为本领域常规使用的无机酸，较佳的为硫酸和/或盐酸；所述的水解反应的温度较佳的为0°C 3(TC，更佳的为5 25t:;所述的水解反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为0. 5 3小时，更佳的为1 2小时。 其中，所述的本专利技术的阿奇霉素的制备方法，经专利技术人的大量实验研究改进反应条件，使从还原、甲基化至水解反应，每步反应之后只进行简单常规处理，并未将产品提取分离就直接进入下一步操作反应，大大简化了操作的繁琐程度，节省了劳动资源。 其中，所述的水解反应之后较佳的还进行本领域常规的结晶方法获得阿奇霉素的结晶水合物产品，较佳的为在低级醇和水的混合液中结晶获得阿奇霉素二水合物；所述的低级醇较佳的为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的低级醇与水的用量体积比较佳的为l : 1 5 : 1。其中，所述的还原反应、甲基化反应以及水解反应分别完成后，一般可通过本领域常规后处理方式处理。 其中，本专利技术的红霉素A6，9醚经还原反应、甲基化反应和水解反应制得阿奇霉 素，经后处理得到的阿奇霉素二水合物的收率为80%左右。 本专利技术中，所述的如式II所示的红霉素A6，9-亚胺醚可由下列方法制得在水和卤代烷烃的混和溶剂中，催化剂以本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种阿奇霉素的制备方法，其包括如下步骤：在酸性水溶液中，硼氢化钾的作用下，将如式Ⅱ所示的红霉素Ａ６，９－亚胺醚进行还原反应，之后进行甲基化反应，再在水与卤代烷烃的混和溶剂中进行水解反应，即制得如式Ⅰ所示的阿奇霉素； ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴范宏，杨波，杨雪艳，俞晓东，
申请(专利权)人：上海华理生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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