头孢噻呋钠的一种制备新方法技术

本发明专利技术提供了一种由头孢噻呋盐酸盐制备钠盐的新方法，选用了一种合适的溶剂，使用碳酸氢钠等无机弱碱或有机弱酸盐与头孢噻呋盐酸盐反应，只需一步即从头孢噻呋盐酸盐以高收率得到钠盐，产品质量达到农业部质量标准。与现有工艺路线相比，该工艺路线具有选择的原料与试剂廉价易得，工艺成本低，环境污染小，产品收率高(90％左右)等特点，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术主要涉及一种头孢噻呋钠的制备方法。
技术介绍
自头孢类抗生素问世以来，经过60多年的研究和发展已经发展为4代60多个品 种的抗生素，大大提高了人类生活水平以及生活质量。但是近些年来抗生素的滥用，尤其是 人畜共用抗生素的滥用，导致很多细菌对抗生素产生了耐药性，人们不得不加大抗生素的 使用剂量，同时也被迫研究新的抗生素以对抗已产生耐药性的细菌。在大量资金投入的同 时也增加了环境负担，因此抗生素滥用问题日益严重。人畜共用抗生素的滥用是导致该问 题的关键因素之一。因此，畜禽专用抗生素便应运而生，这类抗生素要求代谢迅速，在畜禽 体内残留时间短，特异性强，在肉制品以及乳制品中残留较少。头孢噻呋是一种畜禽专用抗生素，是美国Pharmacia & upjohn公司开发的头孢菌 素类兽药，1988年通过美国药品与食品管理局(FDA)批准，正式用于牛、羊、猪、禽等动物细 菌性疾病的治疗。头孢噻呋钠在水中有良好的溶解性，易于制备注射用制剂，已经得到广泛 的应用。近年来，该药成为全球主要兽药产品中销售增长最快的药品。目前由头孢噻呋盐酸制备头孢噻呋钠盐的方法主要有以下几种1)US20060094872中介绍了一种方法，在缩合反应结束后以碱调节pH = 5. 0-8. 0， 加入异辛酸钠等有机弱酸钠盐，从而使头孢噻呋钠从溶剂中析出。这种方法的优点在于操 作简单，但是反应中的三乙胺、氯化钠等不易出去造成了产品质量不纯的现象。2)US4937330提供了一种方法，先将头孢噻呋盐酸盐悬浮在有机溶剂中，以阴离子 交换树脂交换掉头孢噻呋盐酸盐中的氯离子，得到游离酸后使用异辛酸钠等有机弱酸钠反 应，生成头孢噻呋钠从溶剂中析出。该方法的缺点在于产品纯度由于盐酸交换不彻底使产 品中含有氯化钠而受到影响，而且使用离子交换树脂操作相对复杂，而且涉及到离子交换 容量和回收率等因素使该方法成本相对较高。3)US6555679介绍了一种方法将头孢噻呋盐酸盐转化为钠盐。将头孢噻呋盐酸盐 悬浮与有机溶剂中，同N，0-双三甲硅基乙酰胺、六甲基二硅脲、六甲基二硅氮烷等试剂作 用，得到自由酸后同乳酸钠等试剂作用得到头孢噻呋钠，该方法由于使用硅烷试剂成本也 相对较高，而且存在头孢噻呋钠难以烘干、稳定性不好的问题4)CN200710087836中提供了一种方法，这种方法是在缩合反应后先制备得到双苄 基二乙胺盐，然后以阳离子交换树脂处理后以有机弱酸钠盐作用得到头孢噻呋钠。该方法 优点在于纯度有所保证，收率相对较高，但是成本难以控制，并且产品的纯度和溶解性达不 到药用要求。5)US20080221076中介绍了一种方法，将头孢噻呋盐酸盐悬浮在水相中使用碱直 接制备得到头孢噻呋钠水溶液，然后通过添加氯化钠增大溶剂离子强度，使头孢噻呋钠从 溶液中析出，该方法成本低廉，产品纯度非常高，但是美中不足的是，由于头孢噻呋钠的水 溶性很好，使这种方法收率偏低，而且由于有氯化钠的残留，产品的含量相对较低。综上所述，现有工艺路线在合成头孢噻呋钠中通常存在产物纯度不足，收率不高， 生产成本高等缺点。本工艺通过对现有工艺路线的研究改进，得到了一条工艺成熟，转化收 率较高可达90 %左右，成本低廉的制备路线。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一条化合物(6R，7R)-7--3- -3-头孢烯-4-羧 酸钠即头孢噻呋钠(II)的成盐新方法。为了使头孢噻呋钠更好的进行工业化大生产，本专利技术提供的制备方法，解决了产 品收率低，容易变质，纯度低等问题；选用合适的碱以及选用合适的溶剂提高了反应收率， 同时大大降低了生产成本。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下两种技术方案路线一选择一种有机溶剂将头孢噻呋盐酸盐(III)溶解于其中，以含钠的有机 碱或无机碱进行游离并成盐，只需一步反应即从头孢噻呋盐酸盐制备得到头孢噻呋钠盐 (II)，最后加入大量头孢噻呋钠不溶的有机溶剂，或减压蒸除溶剂，以高收率得到头孢噻呋 钠。路线二 选择使用醚与醇的混合溶剂或其他有机混合溶剂，将头孢噻呋盐酸盐溶 解于这种混合溶剂中，加入含钠的有机碱或无机碱进行反应，过滤出去不溶物，得到头孢噻 呋的游离酸(I)，最后加入异辛酸钠等钠转移试剂的有机溶剂，得到头孢噻呋钠，低温条件 下析出大量固体得到头孢噻呋钠。权利要求1.一种由头孢噻呋盐酸盐制备头孢噻呋钠即(6R，7R)-7--3- -3-头孢烯-4-羧 酸钠的方法，它包括头孢噻呋盐酸盐在有机溶剂中于_30°C到40°C的温度下与碱反应，一 步得到头孢噻呋的钠盐溶液或者游离酸溶液，头孢噻呋游离酸可以使用用2-乙基己酸钠 等钠交换试剂处理得到头孢噻呋钠，通过加入大量析晶溶剂使头孢噻呋钠析出或者通过其 他方法浓缩除去溶剂，经过滤干燥得到头孢噻呋钠。2.根据权利要求1由头孢噻呋盐酸盐制备头孢噻呋游离酸溶液的方法，其特征在于 头孢噻呋盐酸盐和无机碱反应中所说的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙 二醇单甲醚等醚类、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等二甲基酰胺类、丙酮等酮类、乙醇、甲 醇、异丙醇等醇类的单一溶剂体系，或上述合适比例的混合溶剂。混合溶剂的混合比例在 1 0. 3 至Ij 1 3 之间。3.根据权利要求2制备头孢噻呋游离酸溶液的溶剂用量，其特征在于头孢噻呋盐酸盐 与溶剂的质量比在1 5到1 40之间。最优选1 10到1 20。4.根据权利要求1制备头孢噻呋游离酸溶液的方法，其特征在于头孢噻呋盐酸盐和碱 反应中所说的碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠等无机碱类，2-乙基己酸钠等有机碱类。5.根据权利要求4由头孢噻呋盐酸盐制备头孢噻呋游离酸溶液中使用的碱的用量，其 特征在于头孢噻呋盐酸盐与碱的当量比为1 0.8到1 5之间，优选1 1.2到1 3 之间。6.根据权利要求1制备头孢噻呋钠的方法，其特征在于头孢噻呋游离酸与钠交换试剂 反应中使用的钠交换试剂包括2-乙基己酸钠、乙酸钠、乙酰乙酸钠等有机酸钠盐，还可以 包括碳酸钠、碳酸氢钠等无机酸钠盐。7.根据权利要求6由头孢噻呋游离酸与钠交换试剂的反应中钠交换试剂的用量，其特 征在于头孢噻呋游离酸与钠交换试剂的当量比在1 0.8到1 5之间。8.根据权利要求1头孢噻呋游离酸与钠交换试剂成盐反应后加入大量析晶溶剂促使 头孢噻呋钠析出，其特征在于所使用的析晶溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、 乙醚等醚类，丙酮等酮类，乙酸乙酯等酯类，二氯甲烷等卤代烷烃类，乙醇、甲醇、异丙醇等 醇类，甲苯、苯、二甲苯等芳香族衍生物。9.根据权利要求8头孢噻呋游离酸与钠交换试剂成盐反应后所加入的析晶溶剂的量， 其特征在于头孢噻呋盐酸盐与析晶溶剂的质量比为1 15到1 100之间，最优选1 30 到1 70之间。10.根据权利要求1头孢噻呋盐酸盐和碱的反应，其特征在于头孢噻呋盐酸盐与无机 碱在有机溶剂中，可以从头孢噻呋盐酸盐不经游离、再成盐等步骤，直接一步制备得到头孢 噻呋钠，在析晶溶剂中直接析晶得到头孢噻呋钠。11.根据权利要求10头孢噻呋盐酸盐和碱的一步反应制备钠盐，其特征在于使用的碱 包括碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠等无机碱、2-乙基己酸钠等有机弱酸钠盐。12.根据权利要求11头孢噻呋盐酸盐与碱的一部反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由头孢噻呋盐酸盐制备头孢噻呋钠即（６Ｒ，７Ｒ）－７－［２－（２－氨基噻唑－４－基）－（Ｚ）－２－（甲氧亚胺基）乙酰氨基］－３－［（２－呋喃羰基）硫甲基］－３－头孢烯－４－羧酸钠的方法，它包括头孢噻呋盐酸盐在有机溶剂中于－３０℃到４０℃的温度下与碱反应，一步得到头孢噻呋的钠盐溶液或者游离酸溶液，头孢噻呋游离酸可以使用用２－乙基己酸钠等钠交换试剂处理得到头孢噻呋钠，通过加入大量析晶溶剂使头孢噻呋钠析出或者通过其他方法浓缩除去溶剂，经过滤干燥得到头孢噻呋钠。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴范宏，赵敏，王飞，杨兵，俞晓东，
申请(专利权)人：上海华理生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：31